Nature: Ученые укротили биологический триггер смертельной болезни Хантингтона

Болезнь Хантингтона вызывает непроизвольные движения и слабоумие, не имеет лечения и приводит к летальному исходу. Впервые ученые Калифорнийского университета в Риверсайде показали, что они могут замедлить прогрессирование болезни у мух и червей, что открывает возможности для лечения людей.

Ключевым моментом в понимании этих достижений является способ преобразования генетической информации в клетках из ДНК в РНК, а затем в белки. ДНК состоит из химических веществ, называемых нуклеотидами: аденина (A), тимина (T), гуанина (G) и цитозина ©. Порядок расположения этих нуклеотидов определяет, какие биологические инструкции содержатся в той или иной нити ДНК.

Иногда некоторые нуклеотиды ДНК повторяются, расширяя нить ДНК. При болезни Хантингтона такое расширение происходит с тремя нуклеотидами — цитозин-аденин-гуанином, или CAG.

Экспансия в ДНК большого числа повторяющихся последовательностей CAG ассоциируется с более ранним началом и большей выраженностью симптомов болезни Хантингтона. Аналогичные наблюдения были сделаны и для ряда других нейродегенеративных заболеваний.

Когда эти повторы ДНК транслируются в РНК, возникает коварный побочный эффект. Клетка химически модифицирует лишнюю РНК. Ванг и его сотрудники выяснили, что модифицированная РНК играет важнейшую роль в нейродегенерации.

Мы впервые обнаружили, что один из видов химической модификации, называемый метилированием, происходит чаще при наличии дополнительных повторов в РНК. После этого мы наблюдаем аномальное распределение и накопление определенного белка в клетках, — говорит Иньшэн Ванг (Yinsheng Wang), заслуженный профессор химии UCR. «Другими словами, метилирование превращает важный клеточный белок в отходы».

Эти результаты совпадают с наблюдениями, сделанными для того же белка в тканях мозга пациентов с болезнью Хантингтона, ALS и фронтотемпоральной деменцией. Более длинные повторы РНК означают более высокую скорость модификации, что приводит к образованию большего количества белковых отходов и усугубляет течение болезни.

Даже здоровые люди имеют до 34 CAG-повторов на определенном гене — гене HTT, — говорит Ванг.

Однако в клетках людей с болезнью Хантингтона из-за экологических или генетических причин может быть до 100 CAG-повторов.

Длинные повторяющиеся последовательности РНК могут превращаться в избыток белка в клетках, создавая «клеточный мусор», который обладает токсическим действием.

В новой статье журнала Nature подробно описано, как метилирование РНК на CAG-повторах вовлечено в сложный механизм, лежащий в основе болезни Хантингтона. В статье также рассказывается о том, как исследователи значительно уменьшили прогрессирование болезни у червей и плодовых мушек и увеличили продолжительность жизни мушек, введя в клетки белок, который устраняет метилирование.

В настоящее время не существует способа вылечить или даже замедлить прогрессирование болезни Хантингтона. Медицинские работники обычно предлагают лекарства, облегчающие некоторые симптомы. Хотя данное открытие не является лекарством, оно представляет собой возможность создания эффективной терапии там, где ее в настоящее время не существует.

Исследовательская группа, в которую входят профессора Вейфенг Гу (Weifeng Gu) из Калифорнийского университета, Х. Уильям Ян (X. William Yang) из Калифорнийского университета и Нэнси Бонини (Nancy M. Bonini) из Пенсильванского университета, в настоящее время занимается поиском малых молекул, способных ингибировать метилирование и лечь в основу терапии болезни Хантингтона.

Поскольку РНК-повторы присутствуют при сходных заболеваниях, таких как ALS и некоторые виды спиноцеребеллярной атаксии, открываются возможности для лечения этих других смертельных дегенеративных заболеваний.

Мы не считаем, что изученные нами механизмы являются единственными, которые способствуют развитию болезни Хантингтона, — сказал Ванг.

Однако мы показали, что, воздействуя на них, мы можем уменьшить проявления болезни в модельных организмах, что может привести к продлению и улучшению жизни людей, страдающих этим, а возможно, и другими заболеваниями.

08.11.2023