Исследование, опубликованное на этой неделе в журнале Nature, также показывает, что пациенты с более высоким уровнем циркулирующего в крови TVA лучше реагируют на иммунотерапию, что позволяет предположить, что он может быть использован в качестве пищевой добавки, дополняющей клинические методы лечения рака.

Существует множество исследований, пытающихся расшифровать связь между питанием и здоровьем человека, и понять основные механизмы очень сложно из-за большого разнообразия продуктов, которые употребляют люди. Но если мы сосредоточимся только на питательных веществах и метаболитах, получаемых из пищи, мы начнем понимать, как они влияют на физиологию и патологию, — говорит Цзин Чен, доктор философии, профессор медицины Университета Чикаго Джанет Дэвисон Роули и один из старших авторов нового исследования.

Сосредоточив внимание на питательных веществах, способных активировать реакцию Т-клеток, мы нашли одно из них, которое действительно усиливает противоопухолевый иммунитет, активизируя важный иммунный путь.

Поиск питательных веществ, активирующих иммунные клетки

Лаборатория Чена занимается изучением того, как метаболиты, питательные вещества и другие молекулы, циркулирующие в крови, влияют на развитие рака и реакцию на противораковое лечение. Для нового исследования два постдокторанта, Хао Фань (Hao Fan), PhD, и Сиюань Ся (Siyuan Xia), PhD, оба соавторы, начали с базы данных, включающей около 700 известных метаболитов, получаемых из пищи, и собрали библиотеку соединений «питательных веществ крови», состоящую из 235 биологически активных молекул, получаемых из питательных веществ. Они проверили соединения из новой библиотеки на способность влиять на противоопухолевый иммунитет путем активации CD8+ Т-клеток — группы иммунных клеток, критически важных для уничтожения раковых или вирусно-инфицированных клеток.

Оценив шесть лучших кандидатов на клетках человека и мыши, ученые убедились, что наилучшие результаты показал TVA. TVA — наиболее распространенная трансжирная кислота, содержащаяся в человеческом молоке, но организм не может вырабатывать ее самостоятельно. Только около 20% TVA расщепляется до других побочных продуктов, а 80% циркулирует в крови.

Это означает, что она должна делать что-то еще, поэтому мы начали работать над этим вопросом, — сказал Чен.

Затем исследователи провели серию экспериментов с клетками и моделями мышей с различными типами опухолей. Кормление мышей рационом, обогащенным TVA, значительно снизило потенциал опухолевого роста клеток меланомы и рака толстой кишки по сравнению с мышами, которых кормили контрольным рационом. Диета, обогащенная TVA, также повышала способность CD8+ Т-клеток проникать в опухоли.

Для того чтобы понять, как TVA влияет на Т-клетки, специалисты провели ряд молекулярно-генетических исследований. В частности, была использована новая методика мониторинга транскрипции одноцепочечной ДНК — кетоксаль-ассистированное секвенирование одноцепочечной ДНК, или KAS-seq, разработанная Чуаном Хе (Chuan He), доктором философии, профессором химии Университета Чикаго (John T. Wilson Distinguished Service Professor of Chemistry at UChicago) и другим старшим автором исследования. Дополнительные анализы, проведенные в лабораториях Чена и Хэ, показали, что TVA инактивирует рецептор на поверхности клеток под названием GPR43, который обычно активируется короткоцепочечными жирными кислотами, часто вырабатываемыми микробиотой кишечника.

TVA подавляет действие этих короткоцепочечных жирных кислот и активирует клеточный сигнальный процесс, известный как путь CREB, который участвует в различных функциях, включая клеточный рост, выживание и дифференциацию. Команда также показала, что мышиные модели, в которых рецептор GPR43 был удален исключительно из CD8+ T-клеток, также не обладают повышенной способностью бороться с опухолями.

Наконец, совместно с Джастином Клайном, доктором медицинских наук, профессором медицины Университета Чикаго, группа проанализировала образцы крови пациентов, проходящих курс иммунотерапии CAR-T-клетками для лечения лимфомы. Было замечено, что пациенты с более высоким уровнем TVA, как правило, лучше реагируют на лечение, чем те, у кого этот уровень ниже. В сотрудничестве с Венди Сток, доктором медицинских наук, профессором медицины Анжули Сет Наяк, они также протестировали клеточные линии лейкемии и увидели, что TVA повышает способность препарата для иммунотерапии убивать клетки лейкемии.

Сосредоточьтесь на питательных веществах, а не на пище

Результаты исследования позволяют предположить, что TVA можно использовать в качестве пищевой добавки для различных методов лечения рака на основе Т-клеток, хотя Чен отмечает, что важно определить оптимальное количество самого питательного вещества, а не источника пищи. В настоящее время накапливается все больше данных о вредном воздействии на здоровье большого количества красного мяса и молочных продуктов, поэтому данное исследование не следует воспринимать как повод есть больше чизбургеров и пиццы; скорее, оно указывает на возможность использования таких питательных добавок, как TVA, для стимулирования активности Т-клеток. Чен считает, что, возможно, существуют и другие питательные вещества, способные оказывать аналогичное действие.

Есть первые данные о том, что другие жирные кислоты из растений передают сигнал через аналогичный рецептор, поэтому мы считаем, что существует большая вероятность того, что питательные вещества из растений могут делать то же самое, активируя CREB-путь, — сказал он.

Новое исследование также подчеркивает перспективность такого «метаболомного» подхода к пониманию того, как составные части рациона влияют на наше здоровье. По словам Чена, его команда надеется создать всеобъемлющую библиотеку питательных веществ, циркулирующих в крови, чтобы понять их влияние на иммунитет и другие биологические процессы, такие как старение.

После миллионов лет эволюции в крови циркулирует всего пара сотен метаболитов, получаемых из пищи, что означает, что они могут иметь определенное значение для нашей биологии, — заключает Чен.

Увидеть, что одно питательное вещество, такое как TVA, имеет очень целенаправленный механизм воздействия на определенный тип иммунных клеток с очень глубокой физиологической реакцией на уровне всего организма, — это действительно удивительно и интригующе.