Nature Metabolism: Найдена мишень и кандидат в лекарство от синдрома Барта

В опубликованной сегодня статье в Nature Metabolism исследователи из Питтсбургского университета подробно описывают потенциальную новую мишень и кандидата на создание мелкомолекулярного препарата для лечения синдрома Барта — редкого, опасного для жизни и в настоящее время неизлечимого генетического заболевания с разрушительными последствиями.

Синдромом Барта страдает примерно один из 300-400 тыс. младенцев, рождающихся в мире. Больные этим заболеванием имеют слабые мышцы и сердце, испытывают изнурительную усталость и постоянные инфекции.

Исследователи из Питта обнаружили, что в этом, по крайней мере, частично виноваты дефектные митохондрии, и выявили молекулярного виновника, на которого можно воздействовать, чтобы в будущем обратить вспять течение болезни.

У здоровых людей липид, известный как кардиолипин, или КЛ, претерпевает в митохондриях ряд превращений, называемых ремоделированием, поясняет старший автор исследования д-р Валериан Каган, профессор кафедры экологии и гигиены труда Школы общественного здоровья Питтсбургского университета.

Однако у людей с синдромом Барта мутирует важнейший ген, расположенный в митохондриях, который называется тафаззин (TAZ). Без TAZ ремоделирование КЛ останавливается и происходит накопление вредных липидов.

Для проведения последнего исследования команда использовала вычислительные модели, а также исследования in-vitro как в клетках миобластов мыши, так и в образцах сердечной ткани людей с синдромом Барта.

Мы обнаружили, что лизо-кардиолипин, промежуточный продукт, накапливающийся в клетках с дефицитом мутанта TAZ, взаимодействует с митохондриальным белком цитохромом c, превращая его в демонический фермент, который окисляет все вокруг себя, — говорит Каган.

Оказалось, что чрезмерное окисление в TAZ-дефицитных клетках можно предотвратить. Команда показала, что соединение, известное как имидазол-замещенная олеиновая кислота, или IOA, может блокировать образование этих комплексов и улучшать двигательную функцию и выносливость в модели плодовой мушки с синдромом Барта.

В будущем это открытие может проложить путь к исправлению генетического дефицита тафаззина и улучшению функции митохондрий с помощью мелкомолекулярных терапевтических средств.

23.11.2023