Исследование показало, как важный белок сбалансировал клеточные мембраны

Липиды — основные компоненты клеточных мембран, которые формируются в виде липидных бислоев. Распределение липидов далеко не равномерно, оно асимметрично, с разным составом липидов во внешнем и внутреннем слоях.

Эта асимметрия необходима для выполнения целого ряда клеточных функций — от поддержания гомеостаза мембраны до обеспечения клеточной сигнализации и множества других физиологических процессов в мембранах и между ними.

P4-АТФазы, также известные как флиппазы, являются ключевыми игроками в создании и поддержании этой липидной асимметрии. Эти ферменты активно переносят липиды с наружной (экзоплазматической) створки на внутреннюю (цитозольную) в сочетании с гидролизом АТФ и обеспечивают правильное распределение липидов. В частности, комплекс флиппазы ATP8B1-CDC50A стал предметом настоящего исследования, которое привело к нескольким новым, революционным открытиям.

Функция липидной флиппазы ATP8B1 имеет решающее значение для регуляции выработки желчи, жизненно важного вещества в нашей пищеварительной системе, однако прямая связь с ней в клетках печени, вырабатывающих желчь, остается неизвестной. Кроме того, недавние исследования показали, что генетические варианты в регуляторном сегменте гена ATP8B1 являются сильным генетическим маркером устойчивости к болезни Альцгеймера. Интересно, что мутации, нарушающие функцию близкородственной липидной флиппазы ATP8B4, являются противоположными по значению факторами риска развития болезни Альцгеймера. Поэтому представляет большой интерес понять, как ATP8B1 связана с этими процессами и патологиями.

В новом исследовании команда ученых использовала самые современные методы криоэлектронной микроскопии, чтобы зафиксировать девять различных состояний, связанных с переносом липидов, и определить для них структуры с разрешением 2,4-3,1 Å. Эти структурные данные в сочетании с функциональными и вычислительными исследованиями раскрывают внутреннюю работу человеческого комплекса флиппазы ATP8B1-CDC50A и его тонкую регуляцию специфическими регуляторными липидами, известными как фосфоинозитиды, или PIPs.

Эти результаты открывают двери к более глубокому пониманию того, как работают липидные флиппазы и какую сложную роль они играют в клеточных процессах и регулируются. Важно отметить, что исследование также устраняет ранее существовавшие противоречия в отношении субстратов транспорта ATP8B1.

Примечательно, что как повышение, так и понижение регуляции функции ATP8B1-CDC50 может представлять интерес для поиска лекарств, и данное исследование также раскрывает важную информацию для таких приложений.

05.12.2023