Nano Letters: Уязвимость ГЭБ у пациентов с Альцгеймером используют для лечения

Нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, AD, страдают более 270 миллионов человек во всем мире. Альцгеймер является основной причиной деменции, приводящей к потере памяти из-за атрофии нейронов в гиппокампе — части мозга, которая регулирует обучение и память.

Наночастицы, предназначенные для переноса лекарств, стали использоваться в качестве стратегии лечения различных заболеваний, но в контексте нейродегенеративных заболеваний большая часть исследований была сосредоточена на разработке стратегий доставки наночастиц через гематоэнцефалический барьер и в целевые области мозга.

В новом исследовании междисциплинарная группа ученых из Иллинойского университета в Урбане-Шампейне разработала наночастицы, способные избирательно связываться с активированными астроцитами и клетками микроглии, которые опосредуют воспаление мозга при AD, и обнаружила, что и AD, и старение сильно влияют на способность наночастиц пересекать гематоэнцефалический барьер и локализоваться в гиппокампе.

Гематоэнцефалический барьер представляет собой сеть кровеносных сосудов, окружающих мозг, которые жестко регулируют, какие молекулы (включая лекарства) могут попасть в мозг. Этот барьер затрудняет проникновение наночастиц с лекарствами в мозг, хотя наночастицы могут предотвратить «вымывание» лекарств или потерю их активности в процессе прохождения через гематоэнцефалический барьер. Однако, согласно исследованиям, гематоэнцефалический барьер ослабевает с развитием болезни и с возрастом. Это вдохновило группу исследователей под руководством профессора химической и биомолекулярной инженерии Джуна Конга (руководитель M-CELS/EIRH/RBTE) и доцента молекулярной и интегративной физиологии Хи Джун Чунга (M-CELS) на синтез наночастицы, которая могла бы воспользоваться преимуществами этого скомпрометированного гематоэнцефалический барьер и специфически связываться с реактивными астроцитами и клетками микроглии в гиппокампе людей, страдающих AD.

Я думаю, что люди не замечали, как проницаемость сосудистой стенки гематоэнцефалического барьера меняется при болезни Альцгеймера, — говорит Конг.

Мы подумали, что вместо того, чтобы наносить на наночастицы пептиды или белки, которые помогут им проникать через гематоэнцефалический барьер, как это делали другие, давайте просто сделаем наночастицы достаточно маленькими, чтобы они могли воспользоваться преимуществами негерметичного гематоэнцефалического барьера, и создадим эти частицы таким образом, чтобы они оставались в мозге стабильно.

Наночастицы предназначены для связывания с CD44, белком клеточной поверхности, который вырабатывается реактивными астроцитами и клетками микроглии, а не нейронами, особенно во время нейровоспаления, характерного для пораженных АД областей мозга, таких как гиппокамп. По словам Конга, преимущество связывания наночастиц с этими CD44-экспрессирующими клетками заключается в том, что наночастицы дольше сохраняются в гиппокампе, а не быстро вымываются из него.

Исследователи вводили наночастицы, содержащие CD44, пожилым и молодым мышам, как больным, так и здоровым. Затем они проследили за распределением наночастиц в гиппокампе в зависимости от вида лечения.

В гиппокампе мышей с болезнью Альцгеймера они обнаружили высокую концентрацию наночастиц независимо от возраста, хотя у пожилых мышей с БА она была выше, чем у молодых. По словам исследователей, это было предсказуемо и еще раз доказывает, что гематоэнцефалические барьеры больных значительно ослаблены. Наночастицы не только проникали через гематоэнцефалический барьер, но и дольше сохранялись в гиппокампе — не менее 2 часов после введения, а по предварительным данным, еще дольше.

В мозге здоровых молодых мышей наночастицы не были обнаружены, что означало, что их гематоэнцефалический барьер не поврежден. Однако, к удивлению команды, они обнаружили значительное количество наночастиц в мозге здоровых пожилых мышей, что говорит о значительном ослаблении гематоэнцефалического барьера с возрастом, даже у тех, у кого нет болезни Альцгеймера.

Это открытие было удивительным, потому что возраст пожилых мышей в этом исследовании эквивалентен человеческому возрасту, который составляет всего около 60 лет, — говорит Чанг.

Мы знали, что с возрастом произойдет некоторая утечка в гематоэнцефалическом барьере, но мы думали, что проникновение наночастиц в мозг будет гораздо меньше, чем мы обнаружили. Это подчеркивает, что проникновение наночастиц через гематоэнцефалический барьер в глубокие отделы мозга, пораженные AD, зависит от возраста и заболевания.

«Это исследование предлагает ценные идеи для углубления нашего понимания транспорта наночастиц в мозг при старении и болезни Альцгеймера», — говорит Кай-Ю Хуанг, аспирант из лаборатории Конга. Оно побуждает нас задуматься о будущих стратегиях разработки наноразмерных носителей лекарств для воздействия на воспаленные клетки мозга на разных стадиях расстройств мозга, связанных со старением».

По словам исследователей, следующим шагом будет попытка добавить в наночастицы лекарственные препараты-кандидаты и посмотреть, смогут ли они улучшить познание и память в мышиных моделях AD. Они также планируют измерить, как долго их наночастицы могут удерживаться в мозге, что может помочь обеспечить более длительную и последовательную доставку лекарств пациентам, получающим лечение с помощью наночастиц, в будущем. Команда надеется, что это открытие послужит руководством для разработки носителей лекарств в будущем для лечения заболеваний как в мозге, так и за его пределами.

Эта технология может быть использована не только для лечения мозга, но и других заболеваний, — заключает Чанг.

Модифицируя поверхностный мотив наночастиц, мы можем напрямую воздействовать на различные органы, если мы знаем, на что конкретно воздействовать в этих органах. Использование наночастиц в медицине имеет широкое и инновационное применение.

04.01.2024