Рак пищевода, а точнее его разновидность — плоскоклеточный рак, остается одним из самых опасных онкологических заболеваний. Особенно часто этот недуг встречается в Восточной Азии. В последние годы врачи возлагали большие надежды на иммунотерапию — метод, который заставляет собственную защитную систему организма атаковать опухоль. Но тут возникла неприятная загадка: у многих пациентов такое лечение просто не работает. Почему так происходит? Ученые все чаще подозревают, что дело не только в генах человека или особенностях самой раковой клетки, но и в тех микроскопических жителях, которые обосновались внутри опухоли.

Речь идет о микробиоме — сообществе бактерий, вирусов и грибков. В последнее время исследователи обратили пристальное внимание на бактерий, которые обычно живут у нас во рту. Оказывается, они способны путешествовать по организму и влиять на развитие рака. Например, давно известная стоматологам бактерия Fusobacterium nucleatum  (виновник пародонтита и кариеса) теперь всплывает в историях болезни онкопациентов. Как выясняется, она не просто пассажир, а активный участник событий. Эта бактерия умеет выделять особые вещества — метаболиты, которые, словно диверсанты, пробираются в иммунную систему и отключают ее защитные функции прямо в зоне роста опухоли.

Группа ученых из Четвертой больницы Хэбэйского медицинского университета решила разобраться в этом механизме на примере рака пищевода. Исследователи опубликовали результаты своей работы в журнале Protein & Cell. Чтобы понять, что происходит на самом деле, они взяли образцы опухолей у 52 пациентов. Одни из этих людей уже получали лечение, другие — нет. Ученые провели сложнейший анализ: расшифровали генетический материал бактерий, изучили, какие гены работают в самой опухоли, и составили карту веществ, которые там накопились. Такой комплексный подход позволил им связать воедино бактерии, сигналы, которые они подают, и ответ иммунитета.

Их главная находка: в опухолях, которые еще не трогали врачи, Fusobacterium nucleatum живет в гораздо больших количествах, и чем больше этой бактерии, тем запущеннее стадия рака. Но это только цветочки. Дальше выяснилось, что там, где полно фузобактерий, иммунные клетки, которые должны уничтожать рак (например, макрофаги), ведут себя странно. На их поверхности появляется много белка CLEC12A. Под воздействием бактерии макрофаги перерождаются в так называемый М2-тип. Это предатели: вместо того чтобы атаковать опухоль, они начинают ее защищать, помогать ей расти и подавлять воспаление. На языке ученых это называется «проопухолевый фенотип».

Макрофаги — это клетки иммунной системы, которые можно назвать санитарами или пограничниками нашего организма. Они первыми приходят туда, где что-то пошло не так: в рану, в очаг инфекции или в опухоль. Их главная работа — найти врага (бактерию или поврежденную клетку), съесть его и позвать на помощь других солдат.

Тогда исследователи задались вопросом: а как именно бактерия отдает этот приказ? Оказалось, через химическое вещество — фенилмолочную кислоту (или PLA). Этот метаболит тесно связан с жизнедеятельностью F. nucleatum. Когда ученые добавили и саму бактерию, и эту кислоту к культуре иммунных клеток в лаборатории, те тут же начали наращивать на себе белок CLEC12A и превращаться в макрофагов-защитников. Чтобы убедиться, что ключевое звено именно CLEC12A, исследователи «выключили» его. И действительно, без этого белка бактерия потеряла свою власть — макрофаги снова стали способны запускать воспаление и атаковать.

Один из авторов работы, доктор Цзин Цзо, объясняет это так: мы приоткрыли завесу над тем, как бактерии манипулируют нашим организмом. Оказывается, фузобактерии не просто выживают в агрессивной среде опухоли, они активно перекраивают поведение иммунных клеток под себя. Производя фенилмолочную кислоту, они, по сути, перепрограммируют макрофагов, превращая их из охранников организма в сообщников рака.

Это открытие дает надежду на то, что в будущем врачи смогут подбирать иммунотерапию с учетом личного «бактериального портрета» пациента. Возможно, анализ микробиома опухоли станет таким же обычным делом, как и биопсия. А если мы научимся вмешиваться в эту связь — например, блокировать белок CLEC12A или бороться с вредными бактериями в кишечнике и полости рта, — то сможем ломать механизмы защиты рака и делать лечение намного эффективнее. Получается, что будущее онкологии зависит не только от наших собственных клеток, но и от тех микроскопических существ, которые живут внутри нас.

Если отбросить сложные термины, польза этого исследования огромна и лежит в двух плоскостях.

В науке это исследование, как фонарик в темной комнате. Оно подсветило конкретный механизм — связку «бактерия → вещество (PLA) → белок (CLEC12A)». Теперь ученым есть, за что зацепиться. Вместо того чтобы гадать, почему иммунотерапия не работает, они могут проверить: а нет ли у пациента этой вредной бактерии? Исследование дает новую мишень для лекарств — белок CLEC12A. Если создать таблетку, которая будет его блокировать, можно разорвать порочный круг и вернуть иммунитету способность видеть рак.

В реальной жизни польза может проявиться в двух сценариях. Первое — диагностика. Врачи смогут делать тест на наличие F. nucleatum и ее метаболитов в биоптате. Если анализ покажет высокий уровень заражения, станет ясно: стандартная иммунотерапия, скорее всего, не сработает, и нужно либо сразу применять более агрессивные методы, либо предварительно «чистить» микробиом. Второе — лечение. Возможно, появятся новые протоколы: сначала пациенту дают антибиотик против конкретной бактерии или препарат, снижающий уровень PLA, а уже потом — иммунотерапию. Проще говоря, это шаг к персонализированной медицине, где лекарство подбирают не только под рак, но и под бактерии, живущие с человеком в симбиозе.

При всех прорывных результатах, к исследованию есть один серьезный вопрос — масштаб. Выборка в 52 человека — это, по сути, разведка боем. Этого достаточно, чтобы увидеть тренд и построить гипотезу, но слишком мало для того, чтобы делать окончательные выводы для всей популяции. Мы не знаем, насколько эти данные применимы к людям разного возраста, пола, с разными привычками питания и, что важнее, с разным составом микробиоты полости рта и кишечника. Ведь у всех нас бактерии живут по-разному. Кроме того, исследование показало связь, но строгую причинно-следственную цепочку «бактерия = причина устойчивости к терапии» оно доказывает пока лишь в пробирке. Чтобы подтвердить, что это работает в реальном организме, нужны долгие и дорогие клинические испытания на больших группах людей. Без этого мы рискуем принять частный случай за общее правило.

Ранее ученые нашли в окаменелом зубном налете подтверждение того, что древние люди пили молоко.