Исследователи из Политехнического университета Вирджинии выяснили: забывчивость в пожилом возрасте — не просто естественный износ организма. За ней стоят конкретные изменения в клетках мозга. И эти процессы можно подправить, чтобы вернуть память.

Тимоти Джером, профессор кафедры зоотехнии в Колледже сельского хозяйства и наук о жизни, вместе со своими аспирантами провел два исследования на крысах. Ученые использовали инструменты для редактирования генов, чтобы воздействовать на возрастные поломки в клетках. Крысы — стандартная модель для изучения того, как память меняется с годами.

Джером объясняет:

Больше трети людей старше 70 лет страдают от ухудшения памяти. Это один из главных факторов риска болезни Альцгеймера.

Их работа показывает: упадок памяти связан с конкретными молекулярными изменениями, которые можно изучать и целенаправленно менять. Если понять, что именно ломается на молекулярном уровне, можно будет разобраться, как развивается деменция, и на основе этих знаний создать новые методы лечения.

В двух ключевых областях мозга проблемы с памятью лечатся по-разному

Первое исследование вышло в журнале Neuroscience. Руководили им Джером и его аспирантка Юнын Бэ. Они изучали процесс под названием K63-полиубиквитинирование. Это как система бирок на молекулах: белки в нейронах получают пометки, которые говорят им, что делать. Когда система работает нормально, клетки мозга легко общаются друг с другом и запоминают новое.

Оказалось, что старение по-разному ломает эту систему в двух зонах мозга:

• В гиппокампе — центре, который отвечает за создание и извлечение воспоминаний — уровень K63-полиубиквитинирования с возрастом растет. Когда ученые с помощью технологии редактирования РНК CRISPR-dCas13 снизили этот уровень, пожилые крысы снова стали хорошо запоминать.
• В миндалевидном теле — области, важной для эмоциональной памяти — уровень K63-полиубиквитинирования, наоборот, падает с годами. И когда исследователи понизили его еще сильнее, память у старых крыс тоже улучшилась.

Джером подводит итог:

Эти результаты показывают, насколько важен процесс K63-полиубиквитинирования для старения мозга. В обеих зонах достаточно было подправить этот один молекулярный механизм — и память восстанавливалась.

Как заставить работать ген, поддерживающий память

Второе исследование опубликовано в издании Brain Research Bulletin. Руководили им Джером и аспирантка Шеннон Кинкейд. Они сосредоточились на гене IGF2. Этот ген производит белок — фактор роста, который помогает формировать воспоминания. С возрастом активность IGF2 падает, потому что ген замалчивается химически — прямо в гиппокампе.

Джером поясняет:

IGF2 — один из немногих отпечатанных генов в нашей ДНК. Это значит, что он работает только с одной копии — от одного из родителей. Когда единственная работающая копия с годами отключается, мозг теряет ее пользу.

Оказалось, что отключение происходит через метилирование ДНК. Это естественный процесс: на гене накапливаются химические метки, и он затыкается. Исследователи с помощью инструмента редактирования CRISPR-dCas9 счистили эти метки и снова включили ген. Пожилые крысы после этого стали намного лучше запоминать.

Джером говорит:

Мы по сути вернули ген к жизни. Когда это сделали, старые животные показывали отличные результаты. А вот животные среднего возраста, у которых еще не было проблем с памятью, не изменились. Значит, важен момент вмешательства — нужно действовать, когда поломка только начинается.

Оба исследования вместе показывают: снижение памяти в возрасте не сводится к одной молекуле или одному пути. Скорее всего, сразу несколько молекулярных систем влияют на то, как стареет мозг.

Джером признает:

Обычно ученые смотрят на одну молекулу за раз. Но на самом деле в клетке происходит много всего одновременно. Если мы хотим понять, почему с возрастом слабеет память или почему возникает болезнь Альцеймера, нужно видеть общую картину.

Работу вели аспиранты — и это не случайно

Оба исследования двигали вперед молодые ученые из лаборатории Джерома. Помогали коллеги из Университета Розалинд Франклин, Университета Индианы и Университета штата Пенсильвания. Юнын Бэ (она уже защитила диссертацию в Школе зоотехнии) вела первую работу. Шеннон Кинкейд, сейчас аспирантка той же программы, — вторую.

Джером подчеркивает:

Такие проекты и есть лицо нашей лаборатории — работа, где аспиранты сами ведут исследования, проектируют эксперименты, анализируют данные и ставят научные вопросы.

Финансирование выделили Национальные институты здоровья и Американская федерация исследований старения.

Он добавляет: с годами память ухудшается у всех. Но когда это становится аномалией, растет риск болезни Альцгеймера. И сейчас ученые выясняют: часть молекулярных поломок можно исправить. А это уже дорожка к будущим методам лечения.

Практическая польза для реальной жизни сейчас минимальна — это фундаментальная наука, а не готовая таблетка. Но ценность большая для будущего:

• Впервые показано, что один и тот же молекулярный механизм (K63-полиубиквитинирование) в разных отделах мозга ломается противоположным образом. Это значит, что для гиппокампа и миндалевидного тела понадобятся разные лекарства. Раньше такого четкого разделения не было.
• Ученые нашли способ реактивировать отпечатанный ген IGF2, который обычно сложно «разбудить», потому что у него нет запасной копии. Это открывает путь к терапии других заболеваний, связанных с импринтингом.
• Оба метода (CRISPR-dCas13 и CRISPR-dCas9) уже существуют, но их применение для коррекции памяти у стареющих животных — новинка. Это позволяет тестировать генно-инженерные подходы на моделях, приближенных к человеческому старению, без этических проблем работы с людьми.

Для дальнейших исследований главная польза — в доказательстве принципа: молекулярные поломки памяти обратимы. Теперь можно искать похожие механизмы при болезни Альцгеймера и сравнивать, что там идет не так.

Исследование сильное, но не без слабых мест.

• Первое: работа сделана на крысах, причем на каких именно породе и возрасте — в пресс-релизе не уточняется. Разные линии крыс по-разному стареют, и результаты могут не воспроизводиться на других породах. Человеческий мозг устроен сложнее, и наша K63-полиубиквитинирование может вести себя не так, как у грызунов. Например, у людей гиппокамп и миндалевидное тело стареют не изолированно, а в связке с другими зонами.
• Второе: вмешательства были грубыми — CRISPR-системы просто снижали или повышали уровень модификаций. В реальной жизни клетке нужен тонкий баланс. Переборщить так же опасно, как и недобрать. Исследователи не проверяли побочные эффекты: не повредило ли редактирование другие гены и не появились ли у крыс проблемы с обучением или тревожностью.
• Третье: в тексте нет данных, насколько долго держался эффект. Улучшилась ли память у крыс на месяц, на год или на несколько часов? Без этого нельзя говорить о клиническом потенциале.
• Четвертое: авторы сами признают, что смотрят на одну молекулу за раз. Но они не предложили, как объединить оба подхода. Может, включать IGF2 и корректировать K63-полиубиквитинирование нужно одновременно — а эффект окажется нулевым или вредным. Этого никто не проверял.

Ранее ученые выяснили, что мозг формирует три версии каждого воспоминания.