Смертность от рака резко снизилась — за последние 30 лет на 34%. Это произошло благодаря новым методам лечения, ранней диагностике и тому, что меньше людей курят. Но метастазы по-прежнему остаются главной угрозой.

Метастазы — это когда раковые клетки отрываются от первичной опухоли и распространяются по организму. В таких случаях говорят о раке 4-й стадии.

Метастазы — это вторичные очаги рака, которые возникают, когда клетки отрываются от первичной опухоли, перемещаются по крови или лимфе и приживаются в других органах. Они могут годами оставаться незаметными, а затем начать расти.

Почти 90% смертей от рака вызваны не первичной опухолью, а именно метастазами. При этом ученые до сих пор плохо понимают, как они работают. Их биология сложна, а развитие может занимать годы, что затрудняет исследования.

В отличие от первичных опухолей, метастазы не всегда зависят от мутаций в ДНК, — объясняет Джоан Массаге, ведущий исследователь метастазов и научный руководитель онкоцентра MSK. — Их запускают клетки, похожие на стволовые: они умеют скрываться от иммунитета месяцами, годами, а иногда и десятилетиями, пока не найдут подходящие условия для роста новой опухоли.

За последние годы ученые MSK раскрыли несколько важных особенностей метастазов, которые помогут в разработке новых методов лечения.

Метастазы — путешественники во времени

Рак умеет возвращаться в прошлое. Метастазирующие клетки ведут себя как стволовые: они могут бесконечно делиться и превращаться в разные типы клеток.

На ранних этапах развития человеческого эмбриона клетки гибкие — из них формируются сердце, кости, кожа. Но со временем они специализируются. Например, клетки-предшественники крови производят эритроциты, лейкоциты и тромбоциты, но не могут стать клетками легких.

Однако раковые клетки ломают эту систему. Они откатываются к ранним стадиям развития, чтобы получить доступ к генетическим программам, которые в норме должны быть «закрыты».

Это как если бы они вернулись в детство, — говорит Массаге. — Они пробуют разные роли, как подростки, и выбирают ту, что лучше всего подходит для выживания.

Исследования показали, что клетки метастатического рака легких, в отличие от первичной опухоли, имитируют ранние стадии развития легких. Это открытие может помочь создать терапию, блокирующую их способность «омолаживаться».

Результаты опубликованы в издании Nature Medicine.

Игра в прятки с иммунитетом

Метастазы выживают благодаря умению прятаться. Клетки постоянно отрываются от опухоли, но большинство гибнет: их убивает иммунитет или неблагоприятные условия.

Метастазирование — это война на истощение, — объясняет Массаге. — Многие клетки пытаются, большинство погибает.

Те, что выживают, впадают в спячку — перестают делиться и ждут подходящего момента. Но иногда они просыпаются и пытаются создать новую опухоль.

Ученые обнаружили, что если искусственно разбудить эти клетки, иммунная система их быстро уничтожает. Ключевую роль здесь играет сигнальный путь STING:

• В спячке активность STING низкая — клетки невидимы для иммунитета.
• При пробуждении активность растет — иммунитет их атакует.
• Если клетки выживают и образуют крупные скопления, STING снова снижается.

Это значит, что препараты, активирующие STING, могут помочь иммунной системе очистить организм от метастазов.

Разные опухоли — разные стратегии

Оказалось, что даже в одном органе разные типы рака ведут себя по-разному. Например:

• Тройной негативный рак молочной железы расползается вдоль капилляров, размывая границы опухоли.
• HER2-положительный рак образует четкие шарообразные скопления.

Понимание этих различий поможет подбирать более точное лечение.

Смена формы как защита

Спящие раковые клетки меняют форму — становятся круглыми, что делает их менее уязвимыми для иммунных атак.

Представьте надутый шарик и сдутый, — говорит Массаге. — Иммунные клетки легче ловят и уничтожают те, что похожи на веретено, а круглые ускользают.

Ученые выяснили, что за это отвечает белок гельзолин.

Его блокировка делает раковые клетки более уязвимыми.

Раньше метастазы были приговором, теперь их можно контролировать, — говорит Массаге. — Мы, возможно, никогда не избавимся от них полностью, но научимся держать их в узде, как хроническую болезнь.

Польза исследования

• Таргетная терапия — открытие роли STING и гельзолина может привести к созданию препаратов, избирательно уничтожающих спящие метастазы.
• Иммунотерапия — активация иммунного ответа в момент пробуждения клеток повысит шансы на полное уничтожение рака.
• Персонализация лечения — понимание различий между типами опухолей позволит точнее подбирать терапию.

Исследования проводились на мышах и in vitro, а человеческий организм сложнее. Например:

• У людей метастазы могут «спать» десятилетиями, а в экспериментах сроки короче.
• Иммунная система человека более вариабельна, и STING-активаторы могут давать непредсказуемые побочные эффекты.

Ранее ученые заявили, что раковая опухоль — это пять болезней в одной.