Ученые из Университета Мичигана совершили прорыв, который может изменить правила игры в борьбе с коварной супергрибковой инфекцией. Они выяснили, как смертельно опасный грибок Candida auris, не боящийся большинства лекарств, умудряется выживать после атаки противогрибковыми препаратами. Все дело в хитроумной перестройке его клеточной стенки.

Исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, возглавил профессор химии Туо Ван. Его команда сравнила два родственных грибка: печально известный устойчивый C. auris и его более распространенного, но менее стойкого собрата – Candida albicans. Оказалось, что хотя строение их клеточных стенок похоже, стратегии выживания кардинально отличаются.

Инвазивные инфекции, вызываемые грибками Candida, — это растущая угроза, — пояснил профессор Ван. — Особенно на фоне появления таких устойчивых видов, как C. auris, и осложнений после COVID-19. Наша работа дает детальное представление о том, как эти грибки приспосабливаются к лечению.

С помощью передовой технологии — спектроскопии ядерного магнитного резонанса — ученые увидели, что происходит на молекулярном уровне. Оба грибка в ответ на лекарство каспофунгин усиливают жесткость ключевых полисахаридов в своей стенке. Но дальше их пути расходятся:

• Candida albicans утолщает свою клеточную стенку и меняет структуру хитина и глюканов.
• Candida auris действует иначе: он резко наращивает производство особого вещества — β-1,6-глюкана, чтобы сохранить прочность своего каркаса.

β-1,6-глюкан — это сложный сахар (полисахарид), один из «строительных кирпичиков», из которых состоит каркас клеточной стенки многих грибов. Если представить стенку грибка как прочную сетку, то β-1,6-глюкан играет роль гибких, но очень важных „связок“ или „арматуры“, которые соединяют между собой другие, более жесткие элементы конструкции (например, β-1,3-глюкан и хитин). Именно эта „арматура“, как выяснилось, позволяет клетке сохранять форму и целостность, когда лекарство пытается разрушить ее основную несущую структуру.

Именно эта молекула, чья роль долгое время оставалась загадкой, оказалась главным секретным оружием супергрибка. Генетические эксперименты подтвердили: если «выключить» гены, отвечающие за производство β-1,6-глюкана, способность C. auris сопротивляться лекарствам резко падает.

В этом масштабном проекте участвовали не только химики, но и ведущие микробиологи из Швейцарии, Великобритании и США. Благодаря их совместной работе у нас теперь есть дорожная карта для создания новых, более эффективных лекарств, которые смогут обойти хитрые уловки смертоносного патогена.

Реальная польза этого исследования носит фундаментальный и прикладной характер.

• Во-первых, оно закрывает критически важный пробел в знаниях: мы наконец понимаем конкретный молекулярный механизм, который использует один из самых опасных патогенов нашего времени. Это не просто наблюдение, а глубокое структурное объяснение.
• Во-вторых, и это главное, оно идентифицирует четкую мишень для будущих терапий — β-1,6-глюкан и ферменты, ответственные за его синтез у C. auris. Фармакологи теперь могут целенаправленно искать или разрабатывать соединения, которые будут блокировать именно этот процесс, лишая грибок его главного защитного инструмента. Это может привести к созданию узконаправленных препаратов или адъювантов, которые будут усиливать действие существующих эхинокандинов, делая лечение снова эффективным.

Основное замечание лежит в плоскости перехода от блестящего фундаментального открытия к клинической практике. Исследование проводилось in vitro  (в лабораторных условиях, вне живого организма). Микросреда внутри человеческого тела, особенно в очаге инфекции у иммунокомпрометированного пациента, несравнимо сложнее. На работу механизмов устойчивости могут влиять факторы иммунного ответа, другие микроорганизмы и физиологические условия, которые невозможно полностью смоделировать в пробирке.

Таким образом, хотя механизм очевидно работает в лаборатории, потребуются дополнительные сложные исследования на животных моделях, чтобы подтвердить, что целевое ингибирование β-1,6-глюкана будет столь же эффективно in vivo и не вызовет непредвиденных токсических эффектов.

Ранее ученые нашли новые мишени для лечения грибковых инфекций.