Машинное обучение уже проникло во все сферы нашей жизни — от подбора плейлистов до объяснения сложных концепций за пару секунд. Но это не просто удобство. Передовые алгоритмы становятся мощным инструментом в современной медицине. В одном из таких прорывов, описанном в издании Cell Systems, исследователи из Стэнфорда использовали машинное обучение, чтобы сделать клеточную и генную терапию эффективнее и безопаснее, используя наши собственные белки.

Большинство болезней возникают из-за сбоев в работе белков — либо во всем организме, либо в отдельных тканях. Казалось бы, логично просто заменить неисправный белок на здоровый. С антителами это уже работает: почти все терапевтические антитела либо полностью человеческие, либо искусственно «замаскированы» под них. Но с другими белками, особенно теми, что работают внутри клеток (например, в CAR-T-терапии или CRISPR), так не получается — они могут спровоцировать иммунный ответ.

Команда лаборатории Гао решила эту проблему с помощью машинного обучения.

Сяоцзин Гао, старший автор исследования и доцент химической инженерии в Стэнфорде, объясняет:

Мы задались вопросом: почему бы сразу не создавать терапию, которая не вызывает иммунной реакции? Современные алгоритмы позволяют предсказать, какие изменения в белке могут разозлить иммунитет, и выбирать только те варианты, которые организм примет без бунта.

Исследователи объединили три алгоритма, чтобы научиться проектировать белки, которые:

• не вызывают отторжения,
• сохраняют свою функцию в организме.

Белки, которые не хотят воевать

Один из способов избежать иммунного ответа — использовать белки, которые уже есть в организме. Ученые выбрали цинковые пальцы — крошечные белки, регулирующие активность генов. Они идеальны для редактирования ДНК, потому что:

1. естественным образом связываются с ней,
2. в отличие от CRISPR (который взят у бактерий), не кажутся иммунитету чужаками.

Наша главная победа — в том, что мы научились создавать цинковые пальцы, способные находить нужные участки ДНК, но при этом оставаться незаметными для иммунной системы, — говорит Эрик Вольсберг, аспирант и ведущий автор работы.

Проблема в том, что природные цинковые пальцы настроены на определенные последовательности ДНК. Чтобы перенастроить их, например, на поиск гена, вызывающего болезнь, ученые использовали первый алгоритм. Но когда несколько цинковых пальцев соединяют вместе, получаются искусственные стыки — а это уже тревожный сигнал для иммунитета.

Тут на помощь пришел второй алгоритм — MARIA, разработанный коллегами из Стэнфорда. Изначально его создавали для проектирования вакцин от рака, где важно, чтобы белки вызывали иммунный ответ. Ученые развернули MARIA в обратную сторону: теперь она отсеивала те варианты белков, которые иммунитет не замечает.

Но даже после этого белки работали не идеально. Тогда подключили третий алгоритм — ESM-IF1, обученный на миллионах природных белковых последовательностей. Он действовал как опытный редактор, предлагая точечные изменения, которые улучшали работу цинковых пальцев, но не делали их заметными для иммунитета.

В итоге получились белки, которые:

• в 2–6 раз эффективнее активируют гены,
• при этом остаются «невидимками» для защитных систем организма.

Мы вывели конструирование цинковых пальцев на новый уровень, сохранив их функцию и снизив риск отторжения, — говорит Гао.

Следующий шаг — создать алгоритм, который сможет проектировать полноценные генные терапии на основе этого подхода.

Этот метод может перевернуть генную терапию. Сегодня даже перспективные методы вроде CRISPR сталкиваются с тем, что иммунитет атакует «чужие» белки. Если научиться создавать невидимые для иммунной системы редакторы генома, терапия станет:

• безопаснее  (меньше побочных эффектов),
• эффективнее  (белки дольше работают в организме),
• дешевле  (не нужно подавлять иммунитет пациента).

Особенно важно это для лечения редких генетических болезней, где CRISPR пока слишком рискованный.

Пока что метод проверен только в пробирке. Не факт, что белки, которые «обманывают» алгоритмы, так же успешно пройдут испытания на живых организмах. Кроме того, ESM-IF1 обучался на природных последовательностях, а искусственные стыки цинковых пальцев — это неизученная территория. Возможны неожиданные реакции.

Ранее ученые разработали новый способ лечения вирусных заболеваний.