Представьте себе знаменитую двойную спираль ДНК. В процессе ее копирования внутри клетки эта идеальная структура может на время превратиться в нечто иное — трехстороннее соединение, своеобразную развилку из трех ДНК-выходов. Эта нестандартная фигура образует в своем центре четко очерченную полость, словно молекулярный карман, готовый принять «гостя» определенной формы. Поскольку такие развилки часто участвуют в клеточных процессах, ведущих к раку, на них сейчас смотрят как на перспективную мишень для терапии нового поколения.

Подробности опубликованы в издании Journal of the American Chemical Society.

Ученые из центра CiQUS создали молекулу, которая сама собирается в волокнистые материалы и остается в спящем режиме, пока не встретится с ионами кобальта. Эта встреча — как сигнал к действию: молекула меняет свою структуру, складываясь в точную трехмерную форму, которая идеально садится в центральную полость ДНК-развилки. Исследование, проведенное под руководством профессора Мигеля Васкеса Лопеса, предлагает новый принцип избирательного распознавания нестандартных ДНК-структур с помощью молекул-спящих агентов.

Ключевой элемент системы — небольшая молекула BTMA-1 на пептидной основе. Вот что она делает:

• В обычных физиологических условиях она самостоятельно организуется в прочные спиральные волокна и пребывает в неактивном состоянии.
• Стоит только добавить ионы металла, например кобальта, как эти волокна распадаются.

В результате высвобождаются биологически активные пептидные хелаты — молекулярные комплексы, способные избирательно связываться именно с трехсторонними ДНК-развилками. Эта контролируемая трансформация — важный шаг к созданию «умных» материалов, которые активируются по внешней команде для выполнения конкретных задач внутри клетки.

Самое интересное в том, что эти спиральные волокна работают как временные хранилища. Они стабильны и бездействуют, но по химическому сигналу выпускают активные молекулы. Такое динамичное поведение раньше не наблюдалось в подобных полимерах. Оно открывает возможности для создания молекулярных систем, которые могут хранить свою функцию, чтобы использовать ее в нужный момент. Эта идея крайне перспективна для работы в сложных условиях живой клетки.

Хотя до медицинского применения еще далеко, это исследование закладывает основу для новой адаптивной и отзывчивой молекулярной стратегии. В будущем такие системы могут позволить управлять распознаванием ДНК в пространстве и времени для целевой терапии рака.

Реальная польза этого исследования лежит в плоскости создания принципиально новых терапевтических агентов с программируемым действием. Представьте себе химиотерапию, которая бьет не по всем быстро делящимся клеткам подряд, вызывая тяжелые побочные эффекты, а нацеливается только на раковые клетки с уникальной точностью. Трехсторонние ДНК-развилки — это такой специфический маркер. Если мы научимся доставлять активное вещество именно к ним и активировать его только в нужном месте и в нужное время, мы получим инструмент невиданной избирательности. Это может привести к созданию лекарств, которые будут включаться только внутри опухоли, например, под действием характерного для нее метаболизма или определенных ионов металла. Кроме того, сам подход «спящего предшественника» можно распространить и на другие цели — например, на борьбу с патогенными РНК-структурами вирусов или на регуляцию работы генов.

Основной вопрос, который пока остается без ответа — это биосовместимость и специфичность активации в реальной биологической среде. Ионы кобальта, использованные в работе как триггер, сами по себе токсичны для клеток. Не приведет ли их введение к непредсказуемым побочным эффектам? Будет ли система достаточно избирательной, чтобы активироваться только в присутствии кобальта, и не сработает ли она случайно от других, схожих ионов металлов, присутствующих в организме, например, цинка или железа? Следующим критически важным шагом должна стать демонстрация работы этой системы в живых клетках с использованием безопасного и физиологически релевантного активатора.

Ранее ученые выяснили, как форма ДНК меняет судьбу клетки.