Ученые из Fox Chase Cancer Center обнаружили мутацию в распространенном онкогене — гене, способном вызывать рак, — которая может играть ключевую роль в развитии колоректального рака. Более того, они показали, как на эту мутацию можно воздействовать с помощью терапии.

Исследование, опубликованное в издании Cell Reports, раскрывает новые детали о гене KRAS, который участвует почти в половине всех онкологических заболеваний. Это может стать шагом к созданию «ультраперсонализированных» методов лечения: препаратов, нацеленных не просто на конкретные гены, связанные с раком у пациента, а на отдельные мутации внутри этих генов.

Суть в том, что если у вас именно этот тип мутации KRAS — а он встречается не так редко, — то вам может помочь определенная комбинация терапий, которая не сработает при других вариантах мутаций, — объясняет Джонатан Чернофф, онколог и директор Fox Chase Cancer Center, старший автор исследования.

KRAS — один из первых обнаруженных онкогенов, связанных с раком. Его мутации особенно часто встречаются при колоректальном раке и обычно означают худший прогноз и устойчивость к лечению. За последние десять лет появилось несколько препаратов, нацеленных на белок, который кодирует этот ген.

Сначала ученые думали, что разные мутации KRAS ведут себя примерно одинаково. Но позже выяснилось, что некоторые из них обладают уникальными свойствами. В новом исследовании специалисты сравнили три распространенные мутации KRAS при раке толстой кишки.

С помощью технологии CRISPR они создали идентичные клетки мышей, отличающиеся только типом мутации KRAS, и изучили их поведение. Одна из мутаций — KRAS G12V — выделялась на фоне остальных.

Все три мутации участвуют в производстве ацетил-КоА — важного компонента для создания жиров и белков.

Ацетил-КоА (ацетилкофермент А) — молекула, которая играет роль «перекрестка» в обмене веществ: из нее клетка получает энергию, строит жиры и даже некоторые белки. Представьте ее как универсальную валюту, которую опухоль тратит на рост.

Но KRAS G12V синтезировал его иначе, используя другой фермент.

Ацетил-КоА — как универсальный кирпичик Лего: из него можно собрать что угодно. Это один из главных «строительных материалов» клетки. И если он производится нестандартно — это важно. В 90% случаев он создается не так, как при мутации G12V, — говорит Чернофф.

Блокировка специфичного для G12V фермента может полностью остановить синтез ацетил-КоА, что открывает новую мишень для терапии. Эксперименты на клетках и мышах подтвердили эту гипотезу.

Это первый по-настоящему точный удар по данной мутации, — отмечает Чернофф.

Следующий шаг — проверить результаты на человеческих клетках и органоидах. Также ученые планируют изучить мутации KRAS при раке поджелудочной железы и легких.

Это исследование важно по трем причинам:

1. Персонализация лечения — если подтвердится, что разные мутации KRAS требуют разного подхода, это сократит пробные курсы неэффективных препаратов.
2. Новая мишень для терапии — блокировка специфичного фермента может стать альтернативой там, где нынешние ингибиторы KRAS не работают.
3. Механистическое понимание — раскрытие альтернативных путей синтеза ацетил-КоА поможет в борьбе с устойчивостью опухолей.

Отметим, что исследование проводилось на мышиных клетках, а метаболизм человеческих опухолей может отличаться. Кроме того, пока неясно, насколько универсален выявленный механизм: даже среди носителей G12V возможны индивидуальные вариации.

Ранее ученые пришли к выводу, что рак кишечника повышает риск раннего климакса.