Ученые из Weill Cornell Medicine выяснили, что белок PAR1 помогает лимфатическим сосудам легких перестраиваться, чтобы эффективнее удалять жидкость и поддерживать заживление после повреждения. Когда легкие страдают от инфекции, токсинов или травмы, в них накапливается жидкость, и дышать становится трудно. В ответ лимфатическая система организма — сеть сосудов, тканей и органов — усиливает работу, чтобы убрать воспаление. Избыточная жидкость, называемая лимфой, удаляется из тканей и возвращается в кровь для окончательного вывода. Но как именно это происходило, было загадкой.

Исследование, опубликованное в издании Nature Cardiovascular Research, показало, что PAR1 запускает изменение пространств между клетками эндотелия, которые выстилают изнутри лимфатические сосуды легких. Эта трансформация делает сосуды проницаемыми, чтобы они могли поглощать больше жидкости и иммунных клеток. Это принципиально отличается от реакции кровеносных сосудов, где похожие изменения приводят к утечке и болезням.

Эти соединения определяют, как лимфатические сосуды способны поглощать жидкость и клетки», — говорит главный исследователь проекта доктор Хасина Аутц Рид, доцент кафедры пульмонологии и интенсивной терапии в Weill Cornell Medicine. «Более глубокое понимание молекулярных механизмов, управляющих лимфатической системой легких, может указать путь к лечению различных легочных заболеваний.

В исследовании также участвовали первый автор статьи доктор Чоу Чоу, инструктор по медицине в Weill Cornell Medicine, и Камила Себальос Паредес, студентка-исследовательница в лаборатории Аутц Рид.

Пять лет назад, работая ординатором, я видела бесчисленное количество пациентов с тяжелыми повреждениями легких, и мне было интересно, почему у нас до сих пор нет для них целевой терапии, — делится доктор Чоу, которая также является пульмонологом в Медицинском центре Нью-Йорк-Пресвитериан/Weill Cornell. — Мы надеемся, что эта работа даст нам более полную картину процессов в легких при серьезной травме и откроет новые пути для терапии.

Кнопки и молнии

В легких лимфатическая система не только удаляет жидкость, но и перемещает иммунные клетки, поддерживает стабильные условия (гомеостаз) и помогает реагировать на повреждения и воспаление.

Несмотря на свою критическую роль, лимфатические сосуды долгое время оставались без внимания, и особенно мало изучались именно лимфатические сосуды легких, — отмечает доктор Аутц Рид, которая также работает пульмонологом в том же медицинском центре.

Используя модели мышей, доктор Аутц Рид и ее коллеги наблюдали, как меняются соединения между клетками эндотелия — их условно называют «кнопками» и „молниями“ — в лимфатических сосудах легких.

Соединения-»кнопки» прерывисты.

Их можно представить как пуговицы на рубашке, — объясняет доктор Аутц Рид. — Ваши пальцы могут проходить между пуговицами и через открытые клапаны ткани.

Эта проницаемость позволяет лимфатическим сосудам захватывать жидкость и клетки.

Напротив, соединения-»молнии» похожи на застежку-зиппер на толстовке: промежутки между клетками эндотелия плотные и не позволяют жидкости проникать в лимфатический сосуд.

Одним из самых удивительных открытий стало то, что большая часть клеток эндотелия в лимфатических сосудах легких была «застегнута на молнию», — говорит доктор Аутц Рид. — Но в ответ на повреждение эти „молнии“ могут быстро реорганизоваться в „кнопки“, чтобы помочь поглощению жидкости.

Исследователи показали, что без PAR1 лимфатические сосуды остаются «застегнутыми на молнию» даже при воспалении в легких. В результате отток жидкости замедляется, и в легких остается больше иммунных клеток. Погрузившись глубже в механизм трансформации, они обнаружили, что переключение с „молнии“ на „кнопку“ вызвано биохимическим сигналом.

Влияние на терапию

Эти данные говорят о том, что препараты, нацеленные на PAR1 (например, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или рака), должны учитывать его противоположное действие на кровеносные и лимфатические сосуды. Терапия, которая глобально блокирует PAR1, может нарушить защитные функции лимфатической системы при повреждении легких, что важно учитывать при воспалительных заболеваниях.

Многие клинические испытания препаратов против PAR1 провалились. Мы считаем, что отчасти это может быть связано с лимфатической системой, которая также имеет этот рецептор, но реагирует на лекарство совершенно не так, как планировалось, — поясняет доктор Аутц Рид.

В дальнейшем доктор Аутц Рид планирует изучить, как изменения в лимфатических соединениях влияют на реакцию легких на инфекции, такие как вирусы и бактерии. Она также будет исследовать, как можно таргетно воздействовать на PAR1 в лимфатических сосудах, не затрагивая кровеносные.

Реальная польза этого исследования заключается в потенциальном пересмотре подходов к разработке лекарств, нацеленных на систему PAR1. Вместо грубого блокирования рецептора во всем организме, можно будет создавать селективные терапии, которые модулируют его активность точечно — например, только в лимфатических сосудах легких. Это открывает путь к созданию эффективных методов лечения тяжелых состояний вроде острого респираторного дистресс-синдрома, отека легких или тяжелых пневмоний, где контроль за дренажом жидкости критически важен. Кроме того, понимание этого механизма может помочь в реабилитации пациентов после COVID-19, у которых часто наблюдаются длительные последствия для легких.

Основное замечание касается перехода от модели на мышах к клиническому применению у людей. Физиология и молекулярные пути лимфатической системы мыши, хотя и во многом схожи, могут иметь существенные отличия от человеческой. Кроме того, исследование фокусируется на остром повреждении, в то время как многие легочные заболевания (ХОБЛ, фиброз) носят хронический характер. Не до конца ясно, будет ли механизм переключения «молния»-»кнопка» работать одинаково эффективно при длительном, вялотекущем воспалении. Для подтверждения клинической значимости необходимы дальнейшие исследования на человеческих тканях и, в перспективе, контролируемые клинические испытания.

Ранее ученые разработали химиотерапию, сохраняющую фертильность при лимфоме Ходжкина.