В исследовательском центре Хьюстонского методистского госпиталя сделали открытие, которое связывает две большие группы болезней: разрушение нервов и рак. Ученые выяснили, что белок TDP43, который давно подозревали в причастности к слабоумию и боковому амиотрофическому склерозу, на самом деле занимается гораздо более важной работой. Он управляет генами, которые исправляют ошибки в ДНК. Обычно эти гены работают как корректоры: находят сбои в генетическом коде и чинят их. Но когда TDP43 работает неправильно — его либо слишком мало, либо слишком много — корректоры сходят с ума. Они начинают чинить то, что не нужно, и в итоге повреждают нервные клетки и расшатывают весь геном. А нестабильный геном — это прямая дорога к раку.

Подробности опубликованы в издании Nucleic Acids Research.

Руководитель исследования, профессор нейрохирургии Муралидхар Хегде из Центра нейрорегенерации при Хьюстонском методистском исследовательском институте, объясняет просто:

Исправление ошибок в ДНК — один из главных процессов в биологии. Раньше думали, что TDP43 всего лишь обслуживает рнк и участвует в сборке белков. Оказалось, он главный командир над всей ремонтной бригадой. А когда командир дает сбой, начинаются болезни вроде бокового амиотрофического склероза и лобно-височной деменции.

Дальше — больше. Команда Хегде заглянула в крупные базы данных по раку и обнаружила: в опухолях этот белок очень активен. Чем его больше, тем чаще мутации. Значит, TDP43 сидит на перекрестке двух самых тяжелых групп болезней нашего времени. С одной стороны — разрушение нейронов, с другой — бесконтрольный рост клеток.

Самые интересные новости — для лечения. Ученые уже попробовали в лабораторных моделях снизить избыточную починку ДНК, и это частично отменило повреждения, вызванные неправильной работой TDP43. Хегде говорит, что если научиться управлять системой исправления ошибок, можно получить новую стратегию терапии.

Что это значит для обычного человека

Стоимость самого исследования — лабораторное оборудование, реактивы, зарплаты ученых — идет на миллионы долларов. Но пациенту эта технология пока недоступна. Если дойдет до лекарства, пройдут годы клинических испытаний. Первые таблетки или уколы будут очень дорогими, как все новые методы против сложных болезней. Со временем цена снизится, но ждать придется долго.

Что было известно раньше

До этого исследования TDP43 изучали в основном как причину нейродегенерации. Его находили в мертвых нейронах людей с деменцией и боковым амиотрофическим склерозом. Но никто не связывал этот белок напрямую с ремонтом ДНК. Теперь одну и ту же поломку можно рассматривать как ворота в две разные болезни. Это прорыв в понимании, но пока не прорыв в лечении.

Этика и возможный вред

С этикой полный порядок: работали с клеточными культурами и базами данных раковых больных, где все данные обезличены. Никаких новых опытов на людях не проводили. Вред теоретический: если начнут создавать лекарства, блокирующие TDP43, можно случайно нарушить его нормальную работу в здоровых клетках. А он, как выяснилось, нужен и для полезного ремонта ДНК. Передозировка подавления белка может сама вызвать рак или ускорить гибель нейронов.

Когда разработку сможет испытать каждый человек

Никогда в виде таблетки из аптеки без рецепта. Но если говорить о лечении, то путь такой: сначала эксперименты на животных (2–3 года), затем три фазы клинических испытаний на людях (еще 5–7 лет), затем регистрация и производство. Первые пациенты с тяжелыми формами бокового амиотрофического склероза или определенными видами рака смогут получить новый метод лет через десять, если все пойдет быстро. И то не все, а участники расширенных программ доступа.

Сравнение с аналогами

Прямых аналогов нет. Есть лекарства, которые влияют на работу белков, связывающих рнк, — например, рисдиплам при спинальной мышечной атрофии. Но он воздействует на другой механизм. Есть препараты, меняющие активность репарации ДНК, — сперва их пробовали при раке яичников и груди (ингибиторы PARP). Но никто не бил именно в комплекс TDP43 — корректоры ДНК. Это новый адрес для мишени.

Критика и главный подвох

Исследование красивое, но лабораторные модели — это не живые люди с кучей сопутствующих болезней и разных лекарств. Авторы сами признают: их выводы о раке основаны на статистике из баз данных, а не на прямых экспериментах. Высокий уровень TDP43 коррелирует с числом мутаций — но кто сказал, что причина именно в нем? Может, раковая клетка просто производит больше всего подряд. И главное: пока никто не доказал, что снижение избыточной починки ДНК безопасно для человека. Можно вылечить одно и спровоцировать другое. Подвох в том, что белок TDP43 управляет ремонтом, а ремонт нужен постоянно. Тронешь его — разлетится вся система.

Ранее ученые нашли способ изменять уровень митохондриальных мутаций.