Ученые из Еврейского университета в Иерусалиме совершили серьезный прорыв в борьбе с агрессивным раком груди. Им удалось создать молекулы, похожие на лекарства, которые уничтожают белок HuR, долгое время считавшийся «неуязвимым» для терапии. Этот белок стабилизирует молекулы РНК, которые, в свою очередь, поддерживают рост и выживание раковых клеток.

Доктор Рафаэль Бенхаму и студентка магистратуры Лианн Кассабри из Медицинского факультета разработали инновационные молекулы, способные уничтожать HuR.

Подробности опубликованы в издании JACS.

Мы поняли, что просто блокировать HuR недостаточно, — объясняет доктор Бенхаму. — Нам нужно было полностью его устранить.

Уничтожение этого белка привело к улучшению противораковых свойств в тысячи раз по сравнению с обычными молекулами, которые лишь связываются с HuR, но не разрушают его.

Исследователи использовали две передовые стратегии: PROTACs (химеры, нацеленные на протеолиз) и «молекулярные клеи». Оба метода заставляют собственную систему утилизации клетки разрушать вредные белки. Однако „молекулярные клей“ выгодно отличаются малым размером и хорошей усвояемостью, что крайне важно для создания лекарств.

После синтеза и испытаний десятков кандидатов ученые выделили одно ведущее соединение — MG-HuR2.

MG-HuR2 соответствовал всем ключевым критериям для лекарства и проявлял мощную активность в сверхмалых концентрациях, — говорит Кассабри.

В клеточных линиях рака груди это соединение:

• Снижало уровень белка HuR на 85%.
• Нарушало работу онкогенов Bcl2 и FOXQ1.
• Значительно подавляло способность клеток размножаться, выживать и формировать трехмерные опухолевые сферы.

У этих разрушителей белка обнаружился интересный эффект — «двухфазный крюк». При средних дозах их активность падала, но при высоких — снова возрастала. Компьютерное моделирование показало, что это происходит потому, что соединения связываются с двумя разными участками на поверхности HuR. Это открытие может помочь в создании лекарств и против других „неуязвимых“ белков.

Картина разрушения была необычной, — комментирует доктор Бенхаму. — Но это не недостаток, а подсказка. Наши молекулы связываются в нескольких местах, что дает им более широкий охват и, возможно, более долговременный эффект.

Последствия этого открытия значительны. HuR играет роль не только в раке груди, но и при других видах рака, а также при воспалительных заболеваниях. MG-HuR2 и подобные ему молекулы прокладывают путь к созданию лекарств против целого класса белков, которые раньше считались недосягаемыми для медицины.

Пока что MG-HuR2 — это перспективная ведущая молекула и важная веха в целевой деградации белков. Как говорит доктор Бенхаму:

Мы не просто блокируем сообщения рака — мы разбираем его почтовую службу.

Реальная польза этого исследования многогранна.

• Во-первых, оно предлагает конкретный инструмент для борьбы с агрессивными формами рака молочной железы, где варианты лечения часто ограничены. Уничтожение ключевого белка HuR, который поддерживает жизнь опухоли, — это более радикальный и эффективный подход, чем простое торможение его активности. Это может привести к созданию таргетных терапий для пациентов, устойчивых к традиционному лечению.
• Во-вторых, и это, возможно, главное, работа создает прецедент. Она демонстрирует, что так называемые «неуязвимые» мишени, лишенные удобных карманов для связывания лекарств, все же можно атаковать, используя клеточные механизмы против них самих. Это открывает дорогу для разработки препаратов против множества других заболеваний, где виноваты подобные белки, — от нейродегенеративных до аутоиммунных. Методология, отработанная на HuR, может стать шаблоном для атаки на другие цели.

Основное критическое замечание заключается в том, что все представленные данные получены in vitro, то есть в лабораторных условиях на клеточных культурах. Пока не доказано, что соединение MG-HuR2 будет столь же эффективно и, что важно, безопасно в живом организме ( in vivo ). Сложная система распределения, метаболизма и потенциальная токсичность для здоровых клеток — все это остается под вопросом. Наблюдаемый «эффект крюка», хотя и интересен с научной точки зрения, может создать значительные сложности при подборе дозировки для будущих клинических испытаний, где требуется предсказуемая и монотонная зависимость „доза-эффект“.

Ранее ученые заявили, что смертность от рака груди перестала снижаться.