Некоторые факторы риска при раке мы можем контролировать — например, правильно питаться или больше двигаться. Но возраст тут бессилие. Когда речь идет о раке поджелудочной железы, возраст еще и сужает выбор лечения: если пациент слишком слаб и немощен, операцию или агрессивную химиотерапию ему уже не предложат.

Ученые из онкоцентра при Медицинском институте Сэнфорда Бернема Пребиса (США) хотят дать таким больным шанс с помощью персонализированной терапии. Тут важен подход, который учитывает возраст. Средний возраст пациента с раком поджелудочной — 70 лет, а почти две трети случаев приходятся на людей старше 65.

Директор онкоцентра Козимо Коммиссо объясняет:

Очень часто именно немощность мешает человеку перенести стандартную химию или операцию. Других вариантов почти не остается.

По его словам, ученым нужно срочно менять подход и думать о том, как разрабатываемые методы лечения будут работать для стареющих и ослабленных людей, потому что они и составляют большинство пациентов.

В журнале Cancer Research вышло новое исследование его команды. Ученые продвинулись в создании возрастной терапии рака поджелудочной железы — они изучили, как старение влияет на сами раковые клетки и их окружение.

Сначала исследователи сравнили развитие рака у мышей. Одним было около двух месяцев (молодые), другим — больше полутора лет (пожилые). Раковая опухоль была генетически одинаковой, но у старых мышей она росла быстрее и активнее распространялась по тканям. Первичные опухоли и метастазы были крупнее. Приямка Гупта, научный сотрудник лаборатории Коммиссо, говорит, что старение явно ускоряло развитие рака. Это показывает, как ошибочно использовать молодых мышей для тестирования лекарств от болезней, которые в реальности поражают пожилых.

Ученые предположили: причина в том, что возраст меняет микроокружение опухоли — то самое «соседство» из иммунных клеток, сосудов, соединительной ткани и белков, которое рак использует, чтобы прятаться от иммунитета и расти.

Сравнив активность генов, они нашли почти 550 генов, которые работали иначе в опухолях старых и молодых мышей. У пожилых мышей упала активность Т-клеток — главных охотников иммунитета за раком. Да и самих Т-клеток в опухолях старых мышей оказалось меньше. Это объяснялось следующим: в опухолях старых мышей нашли больше коллагена — он создает жесткий барьер, который не пускает Т-клетки внутрь.

Коммиссо поясняет:

Наличие коллагена говорит о фиброзе (уплотнении ткани) возле опухоли. То же самое видно и в данных по реальным пациентам с раком поджелудочной. Фиброз подстегивает развитие опухоли и мешает доставлять лекарства — это известно при многих типах рака. К тому же старение перестраивает межклеточное вещество (желеобразную прослойку между клетками), из-за чего микроокружение становится еще более жестким и склонным к фиброзу.

Тогда ученые задались вопросом: можно ли повернуть этот процесс вспять и вернуть микроокружение опухоли у старых мышей к состоянию, как у молодых?

Для этого они использовали рак-ассоциированные фибробласты (РКФ) — клетки поддержки, которые окружают опухоль и снабжают ее питанием и сигналами к росту. Они пересадили РКФ от молодых мышей (вместе с раковыми клетками) в организм старых мышей. И увидели чудо: микроокружение опухоли у старых мышей омолодилось, а метастазы пошли вспять. Тот самый процесс распространения рака удалось обратить.

В будущем, возможно, получится вызвать такое же омоложение у людей с помощью лекарства или генной терапии. Это замедлило бы развитие болезни и сделало бы опухоль более уязвимой для других методов, включая иммунотерапию — ведь иммунным клеткам станет проще проникнуть внутрь через более рыхлую среду.

Коммиссо уверен: если перейти на подход, ориентированный на реального пациента, и использовать доклинические модели, которые учитывают возраст, мы лучше отразим картину тех, кто на самом деле страдает от этой болезни. А значит, у нас будет больше шансов создать лекарства, которые пройдут клинические испытания и одобрение — потому что они будут работать у тех пациентов, кто в них больше всех нуждается.

Анализ стоимости и доступности

Пока технология находится на доклинической стадии на мышах, и говорить о цене преждевременно. Но можно предположить: если в итоге получится метод, основанный на пересадке собственных фибробластов пациента или генной терапии, стоимость стартует от десятков тысяч долларов. Для массового применения в России или других странах с бесплатной медициной такой метод будет доступен не раньше, чем через 10–15 лет после регистрации, и то при условии включения в госпрограммы. Пока это из разряда дорогой персонализированной медицины.

Что было до и какова степень прорыва

Раньше в науке хорошо знали, что возраст влияет на риск рака. Но механизм влияния старения именно на микроокружение опухоли при раке поджелудочной почти не изучали. Большинство доклинических тестов проводят на молодых мышах — это стандарт, и здесь авторы вскрыли системную ошибку. По сути, это не прорыв (лекарства еще нет), а важный шажок в сторону правильных моделей. Главный результат — доказательство, что молодые мыши не годятся для имитации болезни стариков.

Этичность и возможный вред

Исследование проведено на мышах, что допустимо и стандартно. Вреда людям пока не нанесено. Потенциальный вред в будущем может возникнуть, если попытки «омолодить» микроокружение опухоли приведут к неконтролируемому росту других тканей или аутоиммунным реакциям. Также любая генная терапия несет риски онкогенеза — случайной активации других раковых генов. Этично ли предлагать экспериментальное лечение немощным пациентам 70+? Вопрос открытый, но при информированном согласии — да.

Когда разработку сможет испытать каждый нуждающийся пациент

В ближайшие 5–7 лет — никто не сможет. Сначала нужны доклинические исследования на животных (еще несколько лет), затем три фазы клинических испытаний на людях (минимум 5–6 лет). Если повезет, первые экспериментальные протоколы для тяжелых пациентов по индивидуальным разрешениям появятся через 8–10 лет. Для рядового пациента в обычной больнице — не раньше чем через 12–15 лет, и то в США или ЕС. В России — значительно позже.

Сравнение с аналогами

Прямых аналогов нет. Большинство существующих методов для рака поджелудочной (например, химиотерапия FOLFIRINOX или гемцитабин с наб-паклитакселом) не учитывают возрастные изменения микроокружения. Есть подходы с антифиброзными препаратами (например, ингибиторы Hedgehog-пути), но они потерпели неудачу в клинике. Отличие этого подхода — попытка не убрать фиброз, а пересадить «молодые» клетки поддержки, то есть восстановить нормальную среду. Аналог по логике — терапия стволовыми клетками или омоложение ниши опухоли, но таких готовых лекарств на рынке нет.

Ограничения работы

У мышей и людей принципиально разная продолжительность жизни и скорость старения. То, что сработало у мышей «полутора лет» (это глубокие старики по мышиным меркам), может не сработать у 80-летнего человека с десятками сопутствующих болезней. Кроме того, пересадка молодых фибробластов — это не лекарство, а сложная клеточная терапия. Как доставить молодые фибробласты именно в опухоль у человека, не вызывая роста рака в других местах? Авторы об этом умалчивают. И главное: они „отменили“ метастазирование, но не уничтожили саму первичную опухоль. А у больного человека рак может вернуться или стать агрессивнее после такой „пересадки“. Без ответа на вопрос, как совместить омоложение среды с убийством раковых клеток, до клиники далеко.

Ранее ученые предложили выявлять рак поджелудочной по бактериям в кишечнике.