Грибковые инфекции ежегодно убивают почти четыре миллиона человек, особенно тех, у кого слабый иммунитет. Лекарства против них малоэффективны, а иногда и вовсе не работают. Ученые из Института медицинских исследований Стоуэрс и Университета Джорджии выяснили, как выживает смертельно опасный грибок Cryptococcus neoformans, и нашли новые мишени для терапии.

Исследование, опубликованное в издании PLoS Biology, усовершенствовало генетический метод, позволяющий определить, какие гены критически важны для выживания грибка. Ученые обнаружили более 1400 таких генов, причем 302 из них не имеют аналогов в человеческом организме — а значит, лекарства на их основе будут безопаснее.

Cryptococcus neoformans убивает около 150 тысяч человек в год, — говорит Блейк Биллимайр, ведущий автор работы. — Для многих ВИЧ-инфицированных он становится фатальным. Существующие препараты часто не справляются, поэтому нужны новые решения, и наше исследование дает карту для их поиска.

Грибы и люди генетически похожи, что осложняет разработку противогрибковых препаратов. Но если найти гены, которые есть только у патогенов, можно создать лекарства, не вредящие человеку. Ученые выделили 30 ключевых генов, общих для многих опасных грибков, — потенциальных мишеней для универсальной терапии.

Метод, который использовали исследователи, называется TN-seq. Его принцип похож на анализ повреждений самолетов после боевых вылетов: если пуля попала в жизненно важный узел, самолет не вернется. Так и с грибком: если транспозон (мобильный фрагмент ДНК) встроится в критический ген, клетка погибнет. Ученые проанализировали выжившие клетки и составили список генов, без которых грибок не может существовать.

Транспозон (TN-seq) — это «прыгающий» фрагмент ДНК, который встраивается в геном случайным образом. Если он попадает в важный ген, клетка погибает. Ученые используют это, чтобы определить, какие гены необходимы для выживания организма.

Раньше TN-seq применяли только к бактериям и дрожжам. Впервые его адаптировали для C. neoformans, создав библиотеку мутантов с миллионами случайных изменений. Это позволило не только выявить жизненно важные гены, но и понять, какие из них помогают грибку сопротивляться лекарствам.

Биллимайр получил грант NIH на изучение того, как грибы приспосабливаются к высокой температуре — это ключ к пониманию их патогенности. «Мы исследуем, какие гены позволяют грибам выживать при температуре человеческого тела, — говорит он. — Это важно, потому что глобальное потепление может сделать новые виды грибов опасными для людей».

Это исследование — прорыв в борьбе с грибковыми инфекциями, особенно для пациентов с иммунодефицитом. Если на основе обнаруженных генов разработают препараты, это спасет сотни тысяч жизней. Узконаправленные лекарства снизят побочные эффекты, а универсальные мишени позволят бороться сразу с несколькими видами грибков. Кроме того, метод TN-seq можно применять к другим патогенам, ускоряя поиск новых терапий.

Хотя исследование впечатляет, остается вопрос: насколько быстро найденные мишени превратятся в реальные лекарства? Разработка препаратов занимает годы, а грибки могут эволюционировать, вырабатывая устойчивость. Кроме того, TN-seq выявляет только гены, критичные в лабораторных условиях, но не учитывает адаптацию патогенов в реальной среде, например, внутри человеческого организма.

Ранее ученые сообщили, что грибковая инфекция вдове увеличивает вероятность смерти при COVID-19.