Так же, как метеорологические модели предсказывают надвигающиеся бури, ученые создали метод, который позволяет предугадать, как будут вести себя клетки в тканях с течением времени. Новый программный комплекс объединяет технологии геномики с вычислительными моделями, чтобы спрогнозировать изменения в поведении клеток. Например, он может показать, как общение между клетками приводит к тому, что раковые клетки начинают бесконтрольно размножаться.

Исследование, которое возглавили специалисты из Института геномных наук Медицинской школы Университета Мэриленда, опубликовано в журнале Cell. Это результат многолетней работы нескольких лабораторий, где сошлись программная разработка, эксперименты и клинические исследования. В перспективе эта работа может привести к появлению компьютерных программ, которые помогут подобрать оптимальное лечение для онкологических пациентов, создав их «цифрового двойника».

Обычные биомедицинские исследования сделали огромный шаг вперед в изучении клеточных экосистем с помощью геномных технологий, но результат — это все равно лишь моментальный снимок. Он не показывает, как болезни, например рак, возникают из-за взаимодействия между клетками, — говорит Жанетт Джонсон, доктор философии, научный сотрудник Института геномных наук и соавтор исследования. — Рак контролируется или, наоборот, поддерживается иммунной системой, которая уникальна для каждого человека. Эта сложность мешает нам переносить общие данные по раку на конкретного пациента.

Уникальность работы в использовании так называемой «грамматики гипотез» — простого языка, который стал мостом между биологическими системами и компьютерными моделями и позволяет симулировать поведение клеток в тканях.

Пол Макклин, доктор философии, профессор интеллектуальных систем инженерии в Университете Индианы, руководил группой, которая разработала эту грамматику для описания поведения клеток. Она позволяет ученым строить цифровые представления сложных биологических систем, используя простые предложения на английском языке, и создавать вычислительные модели для таких болезней, как рак.

Эта новая «грамматика» не только обеспечивает общение между биологией и кодом, но и позволяет ученым из разных дисциплин использовать такое моделирование в своих исследованиях, — отмечает Даниэль Бергман, доктор философии, ученый из Института геномных наук и доцент фармакологии и физиологии, соавтор исследования.

Доктор Бергман и его коллеги объединили эту грамматику с геномными данными реальных пациентов, чтобы изучить рак молочной железы и поджелудочной железы, используя такие технологии, как пространственная транскриптомика.

В случае рака молочной железы команда смоделировала эффект, при котором иммунная система не может сдержать рост опухолевых клеток и вместо этого способствует их распространению. Они адаптировали эту вычислительную модель для симуляции реального клинического испытания иммунотерапии при раке поджелудочной железы.

Используя геномные данные нелеченых образцов тканей рака поджелудочной железы, модель предсказала, что каждый виртуальный «пациент» по-разному отреагировал на иммунотерапию. Это демонстрирует важность учета клеточной экосистемы для персонализированной онкологии. Например, рак поджелудочной железы трудно поддается лечению отчасти потому, что опухоль часто окружена плотным слоем нераковых клеток, называемых фибробластами. Команда использовала новую технологию пространственной геномики, чтобы наглядно показать, как фибробласты взаимодействуют с опухолевыми клетками. Программа позволила ученым проследить за ростом и прогрессированием опухоли поджелудочной железы в реальных тканях пациентов.

Что меня, как исследователя иммунологии, особенно впечатляет в этих моделях, так это то, что их можно создавать и наполнять данными как из лабораторных экспериментов, так и из человеческой геномики, — объясняет доктор Джонсон. — Иммунные клетки удивительны и следуют определенным правилам поведения, которые можно запрограммировать в такой модели. Так, мы можем взять данные, рассматривать их как снимок того, что делает иммунная система человека, и эта база дает нам песочницу, где мы можем свободно исследовать наши гипотезы о том, что происходит с течением времени, без дополнительных затрат и риска для пациентов.

С тех пор как я перешла от прогнозирования погоды в Университете Мэриленда к вычислительной биологии, я верила, что те же принципы можно применить к биологическим системам, чтобы создавать прогностические модели для рака. Меня поражает, сколько правил в биологии мы еще не знаем, — говорит Элана Дж. Фертиг, доктор философии, директор Института геномных наук и один из ведущих авторов исследования. — Адаптация этого подхода к геномным технологиям дает нам виртуальную клеточную лабораторию, где мы можем проводить эксперименты, чтобы проверять последствия клеточных взаимодействий целиком на компьютере.

Доктор Фертиг называет это исследование «гобеленом коллективной науки»: дополнительные проверки вычислительных моделей были проведены клиническими collaborators из Университета Джонса Хопкинса и Орегонского университета здоровья и наук. Проект финансировался Национальным фондом исследований рака.

Новая грамматика имеет открытый исходный код, чтобы все ученые могли ею пользоваться.

Делая этот инструмент доступным для научного сообщества, мы прокладываем путь к стандартизации таких моделей и их широкому признанию, — говорит доктор Бергман. Чтобы продемонстрировать универсальность подхода, Женевьев Стейн-О'Брайен, доктор философии, возглавила группу исследователей, которая использовала этот метод в нейробиологии, смоделировав с помощью программы процесс формирования слоев в развивающемся мозге.

Благодаря этой работе у нас появилась новая база для биологических исследований. Теперь ученые могут создавать компьютерные симуляции своих лабораторных экспериментов и клинических испытаний и даже начать прогнозировать эффекты терапии для пациентов, — говорит Марк Т. Гладвин, доктор медицины, деван Медицинской школы Университета Мэриленда. — Это открывает важные перспективы для создания цифровых двойников и проведения виртуальных клинических испытаний в онкологии и не только. Мы с нетерпением ждем продолжения работ по применению этого компьютерного моделирования рака в клинической практике.

Реальная польза этого исследования лежит в плоскости персонализированной медицины. Сегодня лечение рака часто следует протоколам, основанным на статистике по большим группам пациентов. Но каждый организм уникален. Эта технология позволяет создать «цифрового двойника» конкретного человека и его опухоли. Врачи смогут в виртуальной среде протестировать десятки комбинаций препаратов и их дозировок, чтобы найти оптимальную схему лечения для этого пациента, не подвергая его рискам неэффективной или токсичной терапии. Это кардинально меняет парадигму: от лечения „в среднем“ к лечению „точно в цель“. Кроме того, это мощный инструмент для фундаментальной науки, позволяющий проверять гипотезы о развитии болезней без дорогостоящих и длительных экспериментов на животных или клеточных культурах.

Основное критическое замечание касается упрощения сложных биологических процессов. Модель, сколь бы продвинутой она ни была, оперирует заданными правилами ( «грамматикой»). Однако биология, особенно в области иммунных взаимодействий и развития рака, полна непредсказуемостей, исключений и еще не познанных факторов. Модель может быть лишь приближением к реальности. Ее прогнозы будут полностью зависеть от полноты и точности исходных данных, загруженных в нее. Если в модель не заложен какой-то ключевой биологический механизм, ее предсказания могут ввести исследователей в заблуждение, создав иллюзию понимания. Требуются масштабные валидационные исследования на огромных массивах клинических данных, чтобы доказать, что предсказания модели достоверно соответствуют реальным исходам лечения.

Ранее ученые открыли вредное свойство полезных белков: они защищают раковые клетки.