Животные, впадающие в спячку, обладают удивительной живучестью. Они могут месяцами обходиться без пищи и воды, их мышцы не атрофируются, температура тела падает почти до нуля, а обмен веществ и мозговая активность замедляются до еле заметного уровня. Выйдя из спячки, они полностью восстанавливаются после серьезных изменений в организме, похожих на те, что бывают при диабете 2 типа, болезни Альцгеймера и инсульте.

Новое генетическое исследование показывает, что секрет этих сверхспособностей может быть скрыт в нашей собственной ДНК. Это открывает путь к созданию лекарств, способных повернуть вспять нейродегенерацию и диабет.

Два исследования, описывающие эти результаты, опубликованы (1, 2) в журнале Science.

Генетика метаболизма и ожирения

Ученые обнаружили, что ключевую роль в способностях зимоспящих животных играет группа генов под названием «локус FTO» (от англ. „fat mass and obesity“ — масса жира и ожирение). Что интересно, эти же гены есть и у людей.

Поразительно, но этот участок ДНК — самый сильный генетический фактор риска развития ожирения у человека, — говорит Крис Грегг, профессор нейробиологии, анатомии и генетики человека из Университета Юты, старший автор исследований.

Но, похоже, животные в спячке научились использовать гены локуса FTO особым образом, превращая их в преимущество.

Команда нашла уникальные участки ДНК, которые есть только у зимоспящих. Они расположены рядом с локусом FTO и работают как регуляторы: включают или выключают соседние гены. Ученые предполагают, что именно такая настройка активности генов позволяет животным нагуливать жир перед зимой, а потом медленно расходовать эти запасы энергии во время спячки.

Более того, эти уникальные регуляторные зоны оказались критически важны для управления метаболизмом. Когда исследователи изменяли эти участки у мышей, у грызунов менялся вес и обмен веществ. Одни мутации ускоряли или замедляли набор веса на определенной диете, другие влияли на способность восстанавливать температуру тела после состояния, похожего на спячку, или настраивали общую скорость метаболизма.

Самое интересное, что эти уникальные участки ДНК — не сами гены. Это последовательности, которые, как дирижер оркестра, контактируют с соседними генами и регулируют их активность.

Когда вы удаляете один такой крошечный, казалось бы, незначительный элемент, активность сотен генов меняется, — объясняет Сьюзан Стейнванд, научный сотрудник в области нейробиологии и анатомии. — Это впечатляет.

Понимание такой метаболической гибкости может привести к новым методам лечения болезней обмена веществ у людей, например, диабета 2 типа. «Если бы мы могли регулировать свои гены немного похоже на зимоспящих, возможно, мы смогли бы преодолеть диабет так же, как животное выходит из спячки и возвращается к нормальному состоянию», — говорит Эллиот Феррис, биоинформатик, первый автор одного из исследований.

Как раскрыть секреты спячки

Поиск генетических регионов, отвечающих за спячку, — это как искать иголку в стоге сена. Чтобы сузить круг, ученые использовали несколько независимых методов анализа всего генома, чтобы понять, какие участки могут быть важны. Затем они стали искать совпадения в результатах.

Сначала они искали участки ДНК, которые есть у большинства млекопитающих, но недавно изменились именно у зимоспящих.

Если какой-то регион почти не менялся 100 миллионов лет, а потом резко и сильно изменился у двух видов в спячке, мы думаем, что это указывает на что-то важное именно для спячки, — говорит Феррис.

Чтобы понять биологические процессы, лежащие в основе спячки, ученые определили гены, которые активируются или подавляются у мышей при голодании — оно вызывает метаболические изменения, похожие на спячку. Затем они нашли гены-»хабы» — центральные координаторы этих изменений.

Многие из регионов, недавно изменившихся у зимоспящих, также взаимодействовали с этими генами-»хабами». Поэтому исследователи полагают, что эволюция спячки потребовала специфических изменений в управлении именно ими. Эти механизмы управления — готовый короткий список элементов ДНК для будущих изысканий.

Пробудить человеческий потенциал

Большинство изменений в геноме, связанных со спячкой, похоже, не создавали новые функции, а, наоборот, «ломали» ограничения определенных участков ДНК. Это намекает, что зимоспящие, возможно, избавились от „блокировок“, которые у других животных не позволяют так гибко управлять метаболизмом. Проще говоря, человеческий „термостат“ настроен на узкий диапазон непрерывного потребления энергии. А у животных в спячке этот замок, возможно, сломан.

Зимоспящие могут обращать вспять нейродегенерацию, избегать атрофии мышц, оставаться здоровыми при резких колебаниях веса и демонстрировать замедленное старение. Исследователи считают, что их открытия показывают: у людей уже есть нужный генетический код для таких сверхспособностей — если мы найдем способ обойти некоторые из наших метаболических «выключателей».

У людей уже есть генетическая основа, — говорит Стейнванд. — Нам просто нужно найти регуляторы этих признаков, характерных для спячки.

Поняв, как это работает, ученые смогут наделить людей такой же жизнестойкостью.

Понимание этих связанных со спячкой механизмов в геноме потенциально открывает возможность найти стратегии для вмешательства и помощи при возрастных заболеваниях, — заключает Грегг. — Если это скрыто в геноме, который у нас уже есть, мы можем поучиться у зимоспящих, чтобы улучшить собственное здоровье.

Реальная польза этого исследования лежит в плоскости превентивной и персонализированной медицины. Вместо того чтобы бесконечно бороться с симптомами метаболических и нейродегенеративных заболеваний (диабет 2 типа, Альцгеймер), мы получаем карту «аварийных выключателей» в собственном геноме. Это не про создание „таблетки для спячки“, а про принципиально новую терапевтическую стратегию: временно и контролируемо переводить организм в состояние повышенной устойчивости для самовосстановления.

Представьте терапию, которая перед плановой сложной операцией или курсом химиотерапии вводила бы клетки в защищенное, «энергосберегающее» состояние, минимизируя побочные повреждения. Или лечение, которое могло бы „перезагрузить“ метаболизм пациентов с диабетом, как это происходит у медведя весной. Польза — в сдвиге парадигмы от лечения последствий к управлению внутренними ресурсами организма.

Основное слабое место исследования — прямой перенос механизмов с мышей (даже с мутациями) на человека. Спячка — это комплексный адаптивный ответ всего организма, отточенный миллионами лет эволюции. В исследовании изучаются в основном регуляторные элементы, связанные с метаболизмом и ожирением, однако у настоящих гибернаторов задействованы иные, не менее важные системы: иммунная, костная (предотвращение остеопороза), почечная (утилизация мочевины).

«Выключение» одного ограничителя у мыши — лишь первая и самая простая модель. Риск в том, что, пытаясь точечно „включить“ гибернаторные черты у человека, мы можем нарушить тонкий баланс других, жизненно важных процессов, что приведет к непредсказуемым последствиям, например, к развитию опухолей или аутоиммунных реакций. Требуются десятилетия исследований, чтобы понять системные последствия таких вмешательств.

Ранее ученые подтвердили разницу между спячкой и комой.