Представьте, что внутри каждой нашей клетки идет титаническая работа по починке ДНК — главной инструкции по строительству и функционированию всего организма. Иногда в этой инструкции появляются особенно опасные поломки, когда белки, эти молекулярные машины, намертво приклеиваются к нитям ДНК и блокируют ее считывание. Ученые из Оксфорда и Сингапура наконец-то разгадали, как клетка находит и обезвреживает эти смертельные засоры, которые ведут к раку, ускоренному старению и гибели нейронов.

Эти опасные повреждения, называемые ДНК-белковыми сшивками, возникают из-за ультрафиолета, химиотерапии или даже из-за формальдегида, который есть в мебели, красках и загрязненном воздухе. С ними работает специальный фермент-спасатель SPRTN. Он движется вдоль ДНК, находит сшивки и срезает прилипший белок, расчищая дорогу для копирования генетической информации. Но долгое время оставалось загадкой, как SPRTN отличает опасную помеху от жизненно важных белков, которые просто работают с ДНК.

Подробности опубликованы в издании Nucleic Acids Research.

Разгадка оказалась в том, что у самого фермента есть особый «радар». Исследователи обнаружили у SPRTN специальный участок, который распознает метки — цепочки убиквитина. Крошечные метки-убиквитины в большом количестве навешиваются на место аварии, как сигнальные флажки. Чем длиннее эта цепочка меток, тем быстрее фермент бросается на помощь.

Без этих меток SPRTN работает медленно и неспецифично, на устранение повреждения уходят часы, — объясняет профессор Кристиян Рамадан, руководитель исследования. — Но когда убиквитиновые цепочки присутствуют, способность фермента точно находить и разрушать сшивки увеличивается в 67 раз. Это позволяет быстро устранять угрозу.

Это открытие — не просто фундаментальное знание. Оно меняет наше понимание того, как тело защищается от внутренних и внешних угроз. Мутации в гене SPRTN уже известны врачам: они вызывают синдром Рейс-Аальфса, редкое заболевание, при котором люди стремительно стареют и имеют высокий риск рака печени в молодом возрасте.

Раньше мы не знали, как именно работает механизм ремонта таких повреждений ДНК, — говорит доктор Вэй Сонг, ведущий автор работы. — Теперь, когда мы понимаем принцип, мы можем думать о том, как усилить естественную защиту организма от возрастных болезней и уменьшить тяжелые побочные эффекты химиотерапии, которая сама по себе повреждает ДНК.

Независимый эксперт, доктор Дженс Самол, онколог из Сингапура, считает, что открытие открывает новые пути для борьбы с устойчивостью рака к chemo. Теперь можно исследовать, помогут ли уже существующие препараты, нацеленные на систему убиквитина, сделать опухолевые клетки снова уязвимыми для лечения.

Дальнейшие исследования на мышах и человеческих тканях должны подтвердить эти выводы и, возможно, указать путь к новым терапиям, которые замедлят старение и сделают борьбу с раком более эффективной.

Реальная польза этого исследования носит стратегический характер и может быть реализована в нескольких направлениях:

• Прецизионная медицина и диагностика. Понимание механизма позволяет предположить, что у людей могут быть индивидуальные вариации в работе этого «радара» у SPRTN. Это можно использовать для диагностики предрасположенности к определенным видам рака или раннему старению, а также для прогнозирования тяжести побочных эффектов от химиотерапии у конкретного пациента.
• Снижение токсичности химиотерапии. Многие химиопрепараты (например, на основе платины) убивают раковые клетки, именно создавая такие сшивки. Но они с тем же успехом калечат и здоровые клетки, вызывая мутации, ускоренное старение организма и вторичные опухоли. Если мы найдем способ временно «подстегнуть» систему SPRTN в здоровых тканях во время курса химии, мы сможем защитить их, сделав лечение более безопасным и менее изнурительным.
• Преодоление резистентности опухолей. Опухоль часто становится устойчивой к лечению. Данное исследование предлагает новую мишень — систему убиквитиновых меток на DPC. Если раковая клетка научилась «снимать» эти метки, чтобы прятаться от SPRTN, можно создать препарат, который будет блокировать этот процесс снятия меток. Это вернет чувствительность опухоли к химиотерапии.

Основное замечание заключается в том, что исследование проведено in vitro  ( «в пробирке»), на очищенных компонентах. Это стандартный и необходимый этап, но он не учитывает невероятно сложную и тесную среду живой клетки, где тысячи других процессов могут влиять на работу открытого механизма. Концентрации веществ, идеальные условия реакции в пробирке могут кардинально отличаться от хаотичной и конкурентной внутриклеточной среды. Эффективность в 67 раз — это впечатляющий показатель в лаборатории, но его необходимо подтвердить в живых клетках, а затем и на животных моделях, где могут включиться непредсказуемые компенсаторные механизмы.

Ранее ученые выяснили, что мешает сломать защиту опухоли.