Ингибиторы иммунных контрольных точек — это мощные лекарства, которые заставляют нашу иммунную систему активнее бороться с раком. Они блокируют белок PD-L1 на поверхности опухолевых клеток. Именно этот белок помогает раку «прятаться» от иммунных клеток-защитников, Т-лимфоцитов. Специально созданные антитела мешают PD-L1 работать, и иммунитет снова видит и атакует опухоль. Этот подход подарил надежду многим пациентам. Но, к сожалению, помогает он не всем. Ученые давно пытаются понять, почему одни люди выздоравливают, а другие нет.

Обычно исследования сосредоточены на особенностях самой опухоли или организма пациента. Но японские ученые из Университета Тибы задались другим вопросом: а не влияют ли на успех лечения сами лекарства? Оказалось, что даже антитела, нацеленные на один и тот же белок, могут сильно различаться по свойствам. Например:

• Как долго они циркулируют в крови.
• Насколько хорошо проникают в опухоль.
• Какие дополнительные эффекты вызывают, помимо основной задачи.

Группа под руководством профессора Хирото Хатакэяма и доцента Юты Тамемото выяснила, почему два разных противораковых антитела против PD-L1 показали столь разные результаты в эксперименте. Ключевым оказался эффект, который называется антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC). Если просто, это когда антитело, прикрепленное к клетке, как флажок, привлекает внимание «киллеров» иммунной системы — натуральных киллеров (NK-клеток), и те уничтожают помеченную клетку.

Подробности опубликованы в издании International Journal of Pharmaceutics.

Ученые сравнили два антитела: MIH6 (со слабой активностью ADCC) и 10F.9G2 (с сильной ADCC). В опытах на мышах MIH6 подавил рост опухоли более чем на 90%, а 10F.9G2 почти не подействовал. Сначала исследователи проверили, не в разной ли силе сцепления с раковыми клетками или в разной продолжительности жизни антител в организме дело. Хотя MIH6 действительно лучше связывался с мишенью и дольше оставался в крови, этого было недостаточно, чтобы объяснить огромную разницу в результатах.

Ответ нашли в эффекте ADCC. Антитело 10F.9G2, обладающее сильной ADCC-активностью, неожиданно сокращало количество CD8+ Т-клеток — наших главных борцов с раком. Проблема в том, что белок PD-L1 есть не только на раковых клетках, но и на самих Т-лимфоцитах. Когда «сверхактивное» антитело садится на PD-L1 здоровой иммунной клетки, оно по ошибке запускает механизм ее уничтожения. Выходит, мы сами лишаем себя защиты.

Наши результаты показывают, как важно учитывать активность ADCC при разработке или выборе антител для иммунотерапии, — говорит доктор Тамемото.

Это открытие поможет улучшить лечение, подобрав для каждого пациента антитело с нужными свойствами.

Если мы будем оценивать уровень PD-L1 на Т-клетках пациента, то сможем понять, подходят ли ему антитела с сильной ADCC-активностью, — объясняет доктор Тамемото. — Создавая антитела, которые не вредят essential immune cells, мы сможем уменьшить побочные эффекты и повысить эффективность терапии.

Реальная польза этого исследования — в переходе от универсального подхода к персонализированному. Сегодня врачи часто выбирают препарат, основываясь в основном на общих данных и наличии мишени PD-L1 в опухоли. Эта работа указывает на новый, более тонкий критерий: характеристику самого антитела и его потенциальное влияние на здоровые иммунные клетки конкретного пациента. На практике это может означать, что перед началом терапии можно будет проводить дополнительный тест, оценивая, не навредит ли выбранное лекарство собственной иммунной защите больного. Это позволит избежать неэффективного лечения, сэкономить драгоценное время и, главное, сохранить пул жизненно важных Т-лимфоцитов для борьбы с болезнью.

Основное замечание заключается в том, что исследование проводилось на лабораторных мышах. Иммунная система человека значительно сложнее, и распределение PD-L1 на разных типах клеток может отличаться. Не факт, что в человеческом организме эффект будет столь же выраженным. Кроме того, в реальной клинической практике пациенты часто получают комбинации различных препаратов, которые могут модулировать описанный побочный эффект. Чтобы подтвердить эту гипотезу, необходимы масштабные клинические испытания, которые займут годы.

Ранее ученые выяснили, почему иммунотерапия не всегда срабатывает.