Ученые подбираются к разгадке тайн удивительной системы обмена сообщениями внутри наших клеток. Эта система работает молниеносно и во многом определяет, как люди и все живые организмы реагируют на окружающий мир и приспосабливаются к нему.

Все мы много слышали про ДНК и гены, которые хранят в себе инструкции для нашего организма. Но то, как эти инструкции воплощаются в жизнь, — сложнейший процесс, в котором участвуют другие, менее известные молекулярные механизмы. Любой фактор извне — жара, холод, опасность, атака вируса, голод — запускает в организме целую сеть молекулярных сигналов. Именно они решают, как в итоге сработает генетический код.

Тонг Чжан и его коллеги из Тихоокеанской северо-западной национальной лаборатории Министерства энергетики США работают над проектом Predictive Phenomics Initiative. Они пытаются понять и научиться управлять этими процессами. Простыми словами, исследователи хотят выяснить, что еще, помимо самих генов, определяет наши черты и свойства — будь то у человека, растения или микроба. Такие знания могут серьезно продвинуть биотехнологии, медицину и многие другие сферы.

В центре внимания ученых — так называемые посттрансляционные модификации, или коротко ПТМ. Это быстрые химические сигналы, которые отправляются напрямую белкам. Белки — главные работяги в нашем организме, конечный продукт, ради которого и трудится генетический код. Получая такие сигналы, белки мгновенно меняют свое поведение, помогая организму подстроиться под условия среды. Представьте себе биологический аналог мгновенных сообщений в мессенджере: система постоянно вносит правки, чтобы мы оставались здоровыми и невредимыми в вечно меняющемся мире.

От этих сигналов зависит, заболеем мы или нет, сможет ли крошечный микроб на производстве исправно выпускать нужное нам вещество или будет работать вяло. Чжан как раз изучает, какую роль такие модификации играют в промышленном производстве обычных товаров и в нашей борьбе с вирусами.

Один белок — тысяча дел

Эта система дает организму невероятную гибкость, выходящую далеко за рамки простых указаний ДНК. Хотя из одного отрезка ДНК в итоге получается один белок, этот единственный белок с помощью модификаций можно приспособить для множества разных задач. Крохотное химическое изменение способно полностью перестроить его работу: поменять то, что он делает, как часто или в каком месте и в какое время. Благодаря этому у нас, людей, под рукой оказывается огромный арсенал узкоспециализированных молекулярных инструментов — по сути, белков, настроенных под конкретную задачу.

Чжан объясняет это так:

ДНК кодирует лишь один белок, но организм может модифицировать его и управлять им так, что он будет выполнять массу разных функций. У человека около 20 тысяч генов, которые дают начало 20 тысячам белков. Но из-за того, что существует множество способов дополнить и изменить эти белки, число их возможных форм и функций исчисляется миллионами. Именно это дает организму ту поразительную приспособляемость, которая позволяет ему выживать в постоянно меняющихся условиях.

Чжан разрабатывает новые способы подслушивать эту сигнальную сеть. На сегодняшний день ученым известно уже более 600 типов таких модификаций, и это число постоянно растет. Проблема в том, что сигналы эти настолько быстрые и недолговечные, что их чертовски трудно засечь и изучить. Чжан нашел новые методы сохранять и измерять эти события. Теперь у ученых есть инструменты, чтобы заглянуть за пределы простой последовательности химических букв в ДНК и понять, как же эти буквы на самом деле работают.

В его арсенале — особые лабораторные протоколы, позволяющие сохранить для анализа как можно больше изменений. Сейчас все чаще используют автоматические системы, чтобы ускорить обработку образцов. Чжан умудряется измерять разные типы изменений — например, фосфорилирование и окисление — в ходе одного эксперимента и может обнаружить десятки тысяч модификаций за раз.

Главный инструмент здесь — масс-спектрометрия. Этот метод позволяет узнать так называемое отношение массы молекулы к ее заряду. На сегодня это самый точный способ обнаружить такие изменения. Чувствительность метода просто поражает, и это необходимо, ведь масса типичной молекулярной модификации — меньше одной триллионной от одной миллиардной грамма. В микромире это все равно что суметь разглядеть и точно взвесить один-единственный кирпич на всей поверхности Земли.

Раньше эти процессы было трудно изучать из-за отсутствия подходящих аналитических методов, — говорит Чжан. — Во многих лабораториях отлично умеют работать с ДНК или матричной РНК, но тех, кто способен измерить и охарактеризовать модификации белков, единицы.

По мере того как появляются более совершенные инструменты и мы узнаем о новых сигналах, перед Чжаном и его коллегами встает новая задача: понять, как все эти сигналы сочетаются друг с другом и какие из них самые важные.

От дрожжей до вирусов: как модификации помогают в производстве и лечении

Чжан с командой исследуют это явление на примере дрожжей. В статье, опубликованной в журнале Biotechnology for Biofuels and Bioproducts, они рассказали, как можно повысить производительность особых дрожжей, которые используют для создания ингредиентов для косметики, продуктов питания и биопластиков.

Они изучали красные дрожжи Rhodotorula toruloides. Эти микроорганизмы помогают получать олеохимикаты — жироподобные вещества для промышленности. Чтобы управлять дрожжами, ученые применяют так называемое азотное голодание: ограничивая доступ к азоту, они перенаправляют ресурсы клеток на выработку дополнительных жирных молекул — липидов.

Чжан и его коллеги проанализировали, как молекулы в дрожжах реагируют на нехватку азота. Они обнаружили изменения сразу в двух типах модификаций — окислительно-восстановительных (регулирующих баланс в клетке) и фосфорилировании (ключевом механизме передачи сигналов) — во многих белковых цепочках. Кстати, окислительно-восстановительные модификации в этих дрожжах нашли впервые.

Возможно, мы сможем воздействовать на уровне ПТМ, чтобы заставить организм тратить больше энергии на производство нужного нам продукта, — рассуждает Чжан. — Сейчас мы как раз изучаем эту возможность.

Параллельно группа Чжана смотрит, как эти же процессы работают у людей. В обзоре для журнала Frontiers in Immunology его команда описала роль таких модификаций в борьбе организма с вирусами. ПТМ могут, например, помочь клетке заблокировать размножение вируса-захватчика или, наоборот, активировать иммунные клетки для атаки. Они могут действовать как строгий охранник, вообще не пуская вирус в клетку. Но есть и обратная сторона: вирусы тоже научились использовать эту систему в своих целях, взламывая сигнальную сеть хозяина, чтобы усилить атаку.

Роль ПТМ в вирусных атаках — относительно новая область, — говорит Чжан. — Некоторые противовирусные препараты работают именно через этот механизм, но о том, как именно, известно пока немного. Мы надеемся лучше разобраться в этих процессах, чтобы найти новые мишени для лекарств.

Эта работа выводит нас на новый уровень понимания биологии. Раньше мы часто смотрели на организм как на жесткую программу, записанную в генах. А оказалось, что это скорее джазовая импровизация на заданную тему. Гены — это ноты, а ПТМ — то, как музыкант их играет: громче, тише, быстрее, с другими оттенками. Понимание этой «импровизации» дает нам удивительный рычаг управления.

В практическом смысле это может значить очень многое. Например, в промышленности: мы сможем не просто использовать микробов, а «объяснять» им на понятном молекулярном языке, что нам нужно больше полезного вещества, и они будут послушно выполнять просьбу. Это путь к более дешевому и экологичному производству топлива, пластиков и лекарств.

В медицине открываются еще более захватывающие перспективы. Многие болезни — от рака до диабета — это болезни неправильной регулировки. Клетка получает не те сигналы или неправильно на них реагирует. Если мы научимся подправлять эти сигналы на уровне ПТМ, мы сможем лечить не симптомы, а саму поломку в системе управления клеткой. Представьте, что мы сможем просто «выключать» в клетках программу, которую включил вирус, или, наоборот, „включать“ защиту там, где она спит.

И все же при всей грандиозности задачи подход, описываемый в тексте, пока что напоминает попытку понять правила уличного движения в мегаполисе, имея возможность отследить перемещение всего нескольких машин. Да, масс-спектрометрия — это невероятно мощный инструмент, и способность видеть десятки тысяч модификаций за раз — огромный шаг вперед. Но главная проблема остается: мы видим лишь статичный снимок (пусть и очень детальный) невероятно динамичного процесса. Обнаружить изменение — это одно. Понять, какой именно сигнал из этих тысяч является ключевым, а какой — просто фоновым шумом, и как они взаимодействуют в реальном времени, — совсем другое. Текст справедливо упоминает эту проблему в конце, но она фундаментальна. Пока у нас нет способов наблюдать за этой сетью в действии, не разрушая клетку, мы рискуем утонуть в море данных, так и не поняв главных закономерностей.

Ранее ученые выяснили, как хаос в генах выдает наш возраст.