Исследователи из Онкологического центра Слоан Кеттеринг сделали важное открытие, которое объясняет, почему генетически модифицированные иммунные клетки иногда сдаются в середине боя с раком. Ученые выяснили, в чем причина их быстрого истощения и даже самоуничтожения до того, как опухоль будет побеждена. Это серьезная проблема для таких передовых методов, как терапия CAR-T-клетками.

Руководитель исследовательской группы, доктор медицины Кристофер А. Клебанофф, ранее обнаружил, что виной всему взаимодействие между белком FAS на поверхности самих иммунных клеток и молекулой FAS-лиганд (FAS-L). Эта связь дает клетке команду на самоуничтожение, или апоптоз.

Новое же открытие оказалось неожиданным: выяснилось, что смертоносный FAS-лиганд производят сами же иммунные клетки.

Подробности опубликованы в издании Nature Cancer.

Мы прилагаем титанические усилия, чтобы создать эти клетки, а оказывается, они несут в себе механизм самоуничтожения, — говорит доктор Клебанофф. — Они вырабатывают высокий уровень молекулы, которая работает как меч, занесенный для удара по себе или своим товарищам.

Это явление снижает эффективность разных видов клеточной терапии, будь то индивидуальные методы вроде CAR-T или готовые «с полки» варианты, например, генетически модифицированные клетки-киллеры (CAR-NK).

Но теперь у ученых есть план, как исправить эту фатальную ошибку. Если заблокировать сигнал между FAS и FAS-L, терапия станет работать стабильнее. Чтобы найти источник FAS-лиганда, специалисты создали детальный атлас клеток более чем 50 пациентов. Анализ показал три ключевых момента:

• Главные производители FAS-лиганда — это сами T-клетки и NK-клетки, даже после генной модификации.
• Присутствия этого лиганда часто достаточно, чтобы заставить CAR-T-клетки уничтожить самих себя.
• При этом для атаки на раковые клетки сам FAS-лиганд им не нужен.

Мы выяснили, что FAS-лиганд играет строго негативную роль, он тормозит работу терапии», — поясняет Клебанофф.

На основе этих данных ученые создали генетическую уловку — рецептор-ловушку под названием FAS-DNR. Он связывается с FAS-лигандом, но не запускает гибель клетки. Клетки, оснащенные такой защитой, дольше живут и эффективнее борются с опухолями.

Когда мы «бронируем» клетки этими ловушками, они защищены от апоптоза, даже если вокруг много FAS-лиганда, — объясняет Фей Йи, первый автор исследования.

Этот подход универсален и может улучшить клеточную терапию для многих типов рака. Теперь, зная, что угроза исходит изнутри, инженеры могут «чинить» клетки еще до того, как их введут пациенту.

Реальная польза этого исследования заключается в потенциальном создании клеточных терапий «следующего поколения», которые будут значительно более надежными и предсказуемыми. Если раньше ученые боролись с неизвестной внешней причиной истощения клеток, то теперь они нашли конкретного „внутреннего диверсанта“. Это позволяет целенаправленно модифицировать клетки, делая их более устойчивыми и долгоживущими. На практике это может привести к увеличению процента полных ремиссий у пациентов, снижению числа рецидивов и, возможно, позволит применять клеточную терапию к более широкому кругу онкологических заболеваний, где она ранее была недостаточно эффективна. Это шаг от кустарной сборки к созданию „закаленных“ и стандартизированных клеточных продуктов.

Основное критическое замечание касается безопасности. Блокировка системы FAS/FAS-L — это вмешательство в фундаментальный механизм апоптоза, который служит естественным «предохранителем» для удаления старых, поврежденных или потенциально опасных иммунных клеток (например, аутореактивных). Долгосрочные последствия такой блокировки неизвестны. Существует теоретический риск, что „обезоруженные“ клетки, утратившие способность к самоуничтожению, могут сами дать начало онкологическому процессу (вторичному лейкозу/лимфоме) или вызвать неконтролируемое аутоиммунное воспаление. Прежде чем метод станет стандартом, необходимы масштабные и длительные исследования, доказывающие, что рецептор-ловушка отключает только „суицидальную“ программу, не нарушая при этом другие жизненно важные функции иммунного гомеостаза.

Ранее ученые нашли способ восстановить иммунитет после антибиотиков.