PNAS: Появилось новое понимание того, как мутации влияют на болезни

Многие статистические модели и алгоритмы — это черные ящики, которые дают точные предсказания, но их трудно интерпретировать.

Наталия Ружичкова, физик и аспирант Австрийского института науки и технологий (ISTA), решила сделать шаг назад в эпоху доминирования глубокого обучения. По крайней мере, в контексте анализа геномных данных.

Ружичкова вместе с Михалом Хледиком (недавним выпускником ISTA) и профессором Гашпером Ткачиком предложила модель для анализа «полигенных заболеваний». Эти заболевания возникают, когда сбой происходит во многих областях генома. Модель также помогает понять, почему определенные области генома способствуют развитию этих заболеваний. Для этого они объединили анализ генома с биологическими знаниями.

Результаты исследования опубликованы в журнале PNAS.

Расшифровка генома человека

В 1990 году начали проект «Геном человека», чтобы расшифровать ДНК — генетический план, определяющий человека.

В 2003 году, когда проект завершился, это открыло путь для научных, медицинских и технологических прорывов. Расшифровка генетического кода должна была помочь понять причины заболеваний, связанных с мутациями и вариациями в ДНК. Геном человека содержит около 20 000 генов и еще большее количество пар оснований. Поэтому понадобились геномные широкомасштабные ассоциативные исследования (GWAS).

GWAS выявляют генетические варианты, связанные с признаками организма, например, с ростом. Также учитывается предрасположенность к заболеваниям. Принцип работы основан на статистике: участников делят на группы — здоровых и больных людей. Затем анализируют ДНК и выявляют вариации, которые более заметны у больных.

Взаимодействие генов

Когда начались геномные исследования ассоциаций, ученые думали, что найдут несколько мутаций в известных генах, которые связаны с заболеванием. Но оказалось, что все сложнее: иногда с конкретным заболеванием связаны сотни или тысячи мутаций. Это было неожиданным открытием.

Мутации по отдельности оказывают минимальное влияние на риск развития заболевания. Но вместе они могут объяснить, почему у некоторых людей развивается болезнь. Такие заболевания называются «полигенными». Например, диабет 2-го типа — полигенное заболевание. Его нельзя объяснить одним геном, он включает в себя сотни мутаций. Некоторые из них влияют на выработку инсулина, действие инсулина или метаболизм глюкозы, а большинство расположены в областях генома, не связанных с диабетом или имеющих неизвестные функции.

Омнигенная модель

В 2017 году Эван А. Бойл и его коллеги из Стэнфордского университета предложили новую модель, названную «омнигенной моделью». Она объясняет, почему так много генов вызывают заболевания: клетки имеют регуляторные сети, которые связывают гены с разными функциями.

Гены взаимосвязаны, поэтому мутация в одном гене может повлиять на другие. Это происходит из-за распространения мутационного эффекта по регуляторной сети. Многие гены в этой системе способствуют развитию заболевания.

Ранее эта модель была лишь концептуальной гипотезой, которую было трудно проверить. Ружичкова и ее коллеги представили новую математическую формализацию — количественную омнигенную модель (QOM).

Сочетание статистики и биологии

Чтобы продемонстрировать потенциал новой модели, ее применили к хорошо изученной биологической системе — дрожжам Saccharomyces cerevisiae, или пивным и пекарским дрожжам. Это одноклеточные организмы с клеточной структурой, схожей со структурой сложных организмов. «У дрожжей есть хорошее понимание регуляторных сетей, связывающих гены», — говорит Ружичкова.

С помощью своей модели ученые предсказали активность генов дрожжей и распространение мутаций. Предсказания оказались эффективными: модель не только выявила соответствующие гены, но и указала на мутацию, которая привела к определенному результату.

Кусочки головоломки полигенных заболеваний

Ученые не стремились превзойти стандартный GWAS по эффективности предсказаний, а хотели сделать модель интерпретируемой. В отличие от стандартной модели GWAS, которая работает как «черный ящик», предоставляя статистический отчет о связи мутаций с заболеванием, новая модель показывает причинно-следственные связи между событиями и объясняет, как мутация может привести к болезни.

В медицине важно понимать биологический контекст и причинно-следственные связи, чтобы искать новые методы лечения. Хотя модель еще не применяется в медицине, она показывает потенциал, особенно для изучения полигенных заболеваний.

Если у вас будет достаточно знаний о регуляторных сетях, вы сможете построить подобные модели и для других организмов. Мы начали с изучения экспрессии генов у дрожжей, но теперь, когда мы понимаем, что это возможно, можно думать о применении в генетике человека, — заключает Ружичкова.

28.10.2024