Рак простаты — вторая по распространенности опухоль у мужчин в мире и пятая по числу смертей. Только в 2022 году врачи диагностировали 1,5 миллиона новых случаев, а 397 тысяч человек от этой болезни скончались. Основной метод лечения метастатического рака простаты — гормональная терапия, которая блокирует сигналы андрогеновых рецепторов в опухоли. Но со временем болезнь учится обходить эту блокаду, и лекарства перестают работать. Поэтому ученые по всему миру ищут новые уязвимости раковых клеток.

Одна из многообещающих групп препаратов — ингибиторы CDK4/6. Они уже одобрены для лечения рака груда, а в доклинических испытаниях на моделях рака простаты тоже показывали обнадеживающий эффект, особенно в комбинации с другими терапиями. Однако в реальных клинических испытаниях на пациентах, где их применяли и отдельно, и в сочетании с другими лекарствами, результат оказался отрицательным.

Группа исследователей под руководством Хоакина Матео из Испании решила взглянуть на проблему иначе. Их работа, поддержанная Фондом Испанской ассоциации по борьбе с раком, была опубликована в журнале Molecular Cancer Therapeutics. Ученые задались вопросом: что именно происходит с клетками опухоли простаты под действием ингибиторов CDK4/6? Вместо того чтобы изучать только прямое действие препаратов, они сосредоточились на отсроченных последствиях и изменениях, которые те вызывают.

Они использовали инновационный последовательный подход и сделали два ключевых открытия на различных моделях, включая опухоли, пересаженные от пациентов.

• Первое: после курса ингибиторов CDK4/6 небольшая группа раковых клетов не погибает, а впадает в спячку (состояние dormancy). В этом «режиме сохранения энергии» они пережидают атаку препарата. К сожалению, годы спустя эти клетки могут „проснуться“ и привести к рецидиву. Ученые выяснили, что именно в этот момент по ним можно нанести второй удар — сенотическими терапиями, которые целенаправленно уничтожают такие „спящие“ клетки.
• Второе: когда лечение ингибиторами CDK4/6 резко прекращается, в опухолевых клетках начинает быстро накапливаться повреждение ДНК. Это создает идеальное окно для применения другого класса препаратов — ингибиторов PARP (PARPi), которые как раз и работают против клеток с поврежденной ДНК. PARPi уже одобрены для лечения рака простаты, но здесь важна последовательность. Если давать оба препарата одновременно — эффекта почти нет. А вот если сначала провести курс CDK4/6i, а затем, после его отмены, добавить PARPi, то противоопухолевая активность становится мощной.

Наши результаты показывают потенциал ингибиторов CDK4/6 в терапии рака простаты, особенно при последующем последовательном лечении сенотической терапией или PARPi. Эта новая стратегия «двойного удара» может помочь преодолеть устойчивость к лекарствам и улучшить результаты лечения, — заключил Хоакин Матео, медицинский онколог Университетской больницы Валь-д'Эброн и со-руководитель группы по изучению рака простаты в VHIO.

Джулиан Брандарис, PhD-студент и первый автор работы, добавил:

Этот эффект открывает окно возможностей для лечения ингибиторами PARP. Совместное применение ингибиторов CDK4/6 и PARP1 не имеет противоопухолевого эффекта. Однако их последовательное использование с добавлением PARPi после отмены CDK4/6i дает поразительную противоопухолевую активность.

Эти открытия — шаг к персонализации терапии и оптимизации существующих методов. Они дают научное обоснование для планирования будущих клинических испытаний.

Главная практическая польза этого исследования — в предложении новой последовательной, а не комбинированной стратегии лечения. Онкология последних лет зациклена на комбинациях дорогостоящих препаратов, что часто приводит к росту токсичности без адекватного прироста эффективности. Здесь же предлагается умный, почти физиологичный подход: сначала один препарат «подготавливает почву», создавая уязвимость в опухоли, а второй — наносит решающий удар. Это может значительно повысить эффективность уже одобренных и изученных лекарств (PARPi), открыв для них второе дыхание в новой последовательности. В перспективе это может вылиться в реальные, более эффективные и, что важно, потенциально менее токсичные протоколы лечения для пациентов с устойчивыми формами рака простаты.

Основное критическое замечание заключается в том, что все выводы сделаны на доклинических моделях (in vitro, мышиные ксенографты). Физиология и микроокружение опухоли у человека несопоставимо сложнее. Эффективный «двойной удар» в организме мыши может не сработать в организме человека из-за иммунного ответа, токсичности для здоровых тканей, проблем с фармакокинетикой (доставкой препаратов в нужную концентрацию и в нужное время) и гетерогенности опухолей у разных пациентов. Пока эти стратегии не будут проверены в клинических испытаниях фазы I/II, их реальная эффективность остается под большим вопросом.

Ранее ученые нашли ключевое отличие агрессивного рака простаты.