У мышей этот белок смог восстановить сердце, активировав спящие гены восстановления, не вызвав при этом побочных эффектов, таких как увеличение сердца. Это исследование, проведенное при поддержке Голландского фонда сердца и Фонда Хартекинда, знаменует собой важный шаг на пути к регенеративной терапии для предотвращения сердечной недостаточности.

Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Cardiovascular Research 2 января 2025 года.

После сердечного приступа сердце человека теряет миллионы мышечных клеток, которые не могут восстановиться. Это часто приводит к сердечной недостаточности, когда сердце не может эффективно перекачивать кровь. В отличие от человека, у зебрафиш вырастают новые клетки сердечной мышцы: они обладают способностью к регенерации. Если сердце зебрафиш повреждено, оно может полностью восстановить свою работу в течение 60 дней.

Мы не понимаем, почему одни виды могут регенерировать сердце после травмы, а другие — нет, — объясняет руководитель исследования Йерун Баккерс.

Изучая зебрафиш и сравнивая их с другими видами, мы можем раскрыть механизмы регенерации сердца. В конечном итоге это может привести к разработке терапии для предотвращения сердечной недостаточности у людей.

Белок, восстанавливающий повреждения

Исследовательская группа выявила белок, который обеспечивает восстановление сердца у зебрафиш.

Мы сравнили сердце зебрафиш с сердцем мыши, которое, как и человеческое, не способно к регенерации, — говорит Деннис-де Баккер, первый автор исследования.

Мы изучили активность генов в поврежденных и здоровых частях сердца.

Наши результаты показали, что ген белка Hmga1 активен во время регенерации сердца у зебрафиш, но не у мышей. Это показало нам, что Hmga1 играет ключевую роль в восстановлении сердца.

Обычно белок Hmga1 важен во время эмбрионального развития, когда клетки должны сильно расти. Однако во взрослых клетках ген этого белка выключается.

Расчистка «дорожных заграждений

Исследователи изучили, как работает белок Hmga1. Мы обнаружили, что Hmga1 устраняет молекулярные «дорожные заграждения» на хроматине», — объясняет Мара Боуман, соавтор исследования.

Хроматин — это структура, в которую упакована ДНК. Когда он плотно упакован, гены неактивны. Когда он распаковывается, гены снова становятся активными. Hmga1, так сказать, расчищает путь, позволяя спящим генам вернуться к работе, — добавляет она.

От рыб к млекопитающим

Чтобы проверить, работает ли белок аналогичным образом у млекопитающих, исследователи локально применили его к поврежденным сердцам мышей. «Результаты оказались поразительными: белок Hmga1 стимулировал клетки сердечной мышцы к делению и росту, значительно улучшая работу сердца», — говорит Баккерс. Удивительно, но деление клеток происходило только в поврежденной области — именно там, где требовалось восстановление.

При этом не наблюдалось никаких побочных эффектов, таких как чрезмерный рост или увеличение сердца. Мы также не наблюдали деления клеток в здоровой ткани сердца, — подчеркивает Боуман.

Это говорит о том, что само повреждение посылает сигнал для активации процесса.

Затем команда сравнила активность гена Hmga1 у зебрафиш, мышей и людей. В человеческом сердце, как и у взрослых мышей, белок Hmga1 не вырабатывается после инфаркта. Однако ген Hmga1 присутствует у людей и активен во время эмбрионального развития.

Это закладывает основу для генной терапии, которая может раскрыть регенеративный потенциал сердца у людей, — объясняет Баккерс.

Что дальше

Полученные результаты открывают двери для безопасных, целенаправленных регенеративных терапий, но впереди еще много работы.

Нам необходимо доработать и протестировать терапию, прежде чем она будет внедрена в клинику, — говорит Баккерс.

Следующий шаг — проверить, действует ли белок также на клетки сердечной мышцы человека в культуре. Для этого мы сотрудничаем с UMC Utrecht, а в 2025 году в рамках программы Summit (DRIVE-RM) начнется дальнейшее изучение регенерации сердца.

Сердце для сотрудничества

В этом исследовании приняли участие ученые из Института Хубрехта и не только. Оно проводилось в рамках консорциума OUTREACH и финансировалось Голландским фондом сердца и Фондом Хартекинда. Консорциум OUTREACH — это сотрудничество между научно-исследовательскими институтами и всеми академическими больницами, занимающимися лечением пациентов с врожденными пороками сердца в Нидерландах.

Обычно наша группа занимается только зебрафишами, — говорит Боуман.

Но чтобы понять, как наши результаты могут быть применены к млекопитающим, мы сотрудничали с группой Ван Рооя и группой Кристоффельса (Амстердамский университет), экспертами в области исследования мышей. Благодаря Single Cell Core в Институте Хубрехта мы смогли изучить регенерацию сердца на детальном уровне.

«Нам очень повезло, что мы смогли наладить такое сотрудничество», — продолжает Боуман. „Это позволяет нам перенести открытия с зебрафиш на мышей и, надеюсь, в конечном итоге на людей. Мы многому учимся на примере зебрафиш и их удивительной способности к регенерации сердца“.

Ранее ученые сообщили, что зебрафиш помогает исследовать болезнь Паркинсона.