Этот тонкий баланс между покоем и активацией очень важен для нашего здоровья — иммунные клетки должны быть готовы к активации для защиты от угроз, но если они слишком активны, это может привести к аутоиммунным заболеваниям.

Но что контролирует этот важный баланс?

В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature, ученые из Институтов Гладстона и Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) сосредоточились на Т-клетках, которые играют важную роль в иммунной системе, и выяснили, как сеть различных белков контролирует покой и активацию.

Примечательно, что они обнаружили, что один белок под названием MED12 играет центральную роль в регулировании того, когда Т-клетки отдыхают или активируются. Когда команда удалила MED12 из Т-клеток, клетки не смогли ни полностью активироваться, ни полностью отдохнуть.

Мы обнаружили, что MED12 является важнейшим переключателем, который поддерживает покой клеток и активность активированных клеток, — говорит Алекс Марсон, доктор медицины, доктор философии, директор Института геномной иммунологии Гладстона и Университета Южной Калифорнии, который возглавлял новое исследование.

Контролируя другие ключевые гены, регулирующие покой и активацию, этот белок координирует множество функций Т-клеток.

Полученные результаты позволяют ученым лучше понять базовую биологию Т-клеток и открывают путь к созданию новых методов лечения множества заболеваний, в которых функция Т-клеток играет центральную роль.

Это новое понимание того, как контролировать покой и активацию Т-клеток, может в конечном итоге повлиять на лечение рака или аутоиммунных заболеваний, — говорит Джонатан Притчард, доктор философии, профессор генетики и биологии Стэнфордского университета, который вместе с Марсоном руководил исследованием.

Противоположные роли Т-клеток

Исследователи сосредоточились на двух группах тесно связанных между собой Т-клеток: обычных Т-клетках, которые помогают защитить нас от инфекций и рака, и регуляторных Т-клетках, которые сдерживают нежелательные иммунные реакции и предотвращают аутоиммунитет, когда иммунная система организма ошибочно атакует здоровые клетки.

Хотя эти Т-клетки играют противоположные роли в иммунной системе, они часто полагаются на одни и те же сигналы окружающей среды, которые сообщают им, когда нужно активизироваться, — говорит Майя Арсе, аспирантка из лаборатории Марсона и первый автор статьи.

Мы хотели понять механизмы, которые позволяют различным типам клеток реагировать по-разному, несмотря на их сходство.

Для этого команда исследователей обратила внимание на общий белок IL2RA, который в изобилии присутствует на поверхности активированных Т-клеток. Они хотели увидеть, как изменяется уровень этого белка в ответ на включение или выключение различных генов. Они использовали технологию редактирования генома CRISPR для систематического тестирования тысяч генов и наблюдения за тем, как они изменяют уровень IL2RA как в обычных, так и в регуляторных Т-клетках.

Один белок, MED12, выделялся среди других.

Поразительно, что один и тот же белок по-разному регулирует функции Т-клеток в состоянии покоя и активации, — говорит Арсе.

В обычных Т-клетках, которые находились в состоянии покоя, MED12 способствовал отдыху и помогал поддерживать низкий уровень IL2RA. Но в регуляторных Т-клетках и в обычных Т-клетках, которые были активированы, ученые обнаружили, что MED12 оказывает противоположный эффект и помогает повысить уровень IL2RA.

Дирижирование оркестром динамических реакций Т-клеток

Чтобы лучше понять, как функционирует MED12, группа Марсона объединилась со старшим научным сотрудником Gladstone Неваном Кроганом, доктором философии, и партнером-исследователем Ансуманом Сатпати, доктором медицины, доктором философии.

Вместе ученые показали, что MED12 связывается с большими группами белков, контролирующих структуру хроматина — упакованной формы ДНК внутри клеток. Далее команда обнаружила, что MED12 и связанные с ним белки связываются с разными местами генома в разных типах и состояниях Т-клеток.

Мы обнаружили, что, изменяя структуру хроматина, или способ организации ДНК, в различных областях генома, MED12 и другие белки могут контролировать, какие гены легче всего включаются в различных условиях, — говорит Сатпати, который также является профессором кафедры патологии в Стэнфордской школе медицины.

Когда исследователи удалили MED12 из клеток, эти изменения хроматина уменьшились, и обычные Т-клетки имели менее выраженные состояния покоя и активности.

Оказалось, что MED12 находится на вершине иерархии, подобно дирижеру оркестра, контролирующему работу других генов и белков, — говорит Кроган, который также является директором Института количественных биологических наук при UCSF.

Без MED12 граница между покоем и активацией стала размытой: покоящиеся клетки выглядят более активированными, а активированные клетки больше похожи на покоящиеся.

В некоторых случаях такое ослабление эффекта может быть полезным. Ученые показали, что активированные обычные Т-клетки, лишенные MED12, с меньшей вероятностью подвергаются клеточной гибели в ответ на высокий уровень стимуляции — процесс, который часто делает иммунотерапию рака менее эффективной. Полученные результаты помогают объяснить, почему в другом недавнем исследовании было показано, что сконструированные Т-клетки, лишенные MED12, могут быть более эффективными в борьбе с опухолями.

Наше исследование дает представление о важной роли MED12 и помогает объяснить, как Т-клетки координируют свои различные функции, — говорит Марсон, который также является директором Института иммунотерапии рака Паркера в Гладстоне.

Более глубокое понимание этого механизма может в конечном итоге помочь нам разработать более эффективные иммунотерапевтические препараты.

Ранее ученые заметили, что с возрастом иммунитет становится агрессивнее.