Nature Genetics: Выяснилось, что заставляет гены вызывать развитие рака простаты

Исследователи из Онкологического центра Рогеля при Мичиганском университете выяснили, почему белок NSD2 вызывает рак.

Белок NSD2 изменяет функцию рецептора андрогена, который регулирует развитие предстательной железы. Это приводит к быстрому делению и росту клеток и становится причиной рака простаты. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Genetics и могут помочь в лечении рака простаты.

Полученные данные раскрывают новое явление. Рецептор андрогена обычно определяет развитие простаты: он останавливает рост клеток и поддерживает нормальное состояние органа. Но при раке рецептор действует наоборот: он заставляет клетки продолжать расти и стимулирует развитие рака.

Абхиджит Паролия, первый автор исследования, говорит, что это одно из первых молекулярных объяснений функциональной двойственности рецептора андрогена. NSD2 — это белок, который связан с развитием рака простаты. Он изменяет активность рецептора андрогена, чтобы поддерживать рост раковых клеток.

Исследователи начали с CRISPR-скрининга, чтобы найти кофакторы, которые участвуют в работе рецептора андрогена и рака простаты. Они изучили энхансер — комплекс белков, включая факторы транскрипции и другие эпигенетические факторы, которые собираются на ДНК для управления экспрессией генов.

Также они рассмотрели неоэнхансосому — аналогичный механизм, но вызывающие рак факторы транскрипции попадают внутрь, реорганизуют сборку и запускают экспрессию раковых программ.

Рецептор андрогена обычно находится в определённых участках ДНК. NSD2 изменяет положение рецептора андрогена на ДНК, располагая его рядом с участками, связанными с генами и драйверами, вызывающими рак.

Это механизм работы генов, которые участвуют в развитии рака простаты. К ним относятся рецептор андрогена, ERG и FOXA1. Они используют этот механизм для регулирования экспрессии онкогенов. Сейчас мы работаем над косвенным воздействием на эти гены через эпигенетические компоненты, такие как NSD2, — говорит соавтор исследования Арул М. Чиннаян.

Исследователи выяснили, что NSD2 есть в раковых клетках простаты, но отсутствует в здоровых. Ранее было известно, что этот белок способствует развитию метастатического рака простаты. Это исследование показало, что он важен и на ранней стадии заболевания.

Учёные применили несколько методов, чтобы уменьшить экспрессию NSD2 в раковых клетках. В результате рост и распространение этих клеток замедлились, хотя и не прекратились полностью. Оказалось, что с NSD2 связан другой белок — NSD1.

Соединение, которое разрушает и NSD1, и NSD2, успешно уничтожает раковые клетки простаты, не затрагивая здоровые.

Чиннайан отмечает, что это перспективное направление исследований: если получится разработать агенты, направленные на NSD1/2, то их можно будет сочетать с уже одобренными препаратами для лечения рака и добиться более сильного эффекта. Но необходимо улучшить деградирующее вещество, так как первоначальную версию не удалось протестировать на мышах.

09.09.2024