NatImmuno: Выяснилось, как опасный паразит проникает под кожу, не вызывая зуда

Представьте себе зуд, который не проходит, как бы сильно и долго вы ни чесались. По мнению исследователя Хуана Инклана-Рико из Университета Пенсильвании, постоянный зуд может быть одной из первых линий защиты кожи от вредных воздействий.

Боль и зуд — крайне важные ощущения, хотя они и доставляют неудобства. Они постоянно присутствуют, особенно при кожных инфекциях, — говорит Инклан-Рико, исследователь в лаборатории Герберта Школы ветеринарной медицины Пенсильванского университета.

Он изучает «сенсорный иммунитет» — идею о том, что боль и зуд помогают обнаружить угрозу и отреагировать на нее. По его словам, зуд позволяет организму найти кожную инфекцию до того, как она распространится.

В журнале Nature Immunology вышла статья профессора патобиологии Де'Броски Герберта и его команды. Они выяснили, как паразитический червь Schistosoma mansoni попадает в организм человека, обходя защитный механизм и не вызывая зуд. Если для профилактики заражения S. mansoni существуют препараты, то вариантов лечения тех, кто уже заразился, относительно мало. Результаты исследования могут помочь решить эту проблему.

Эти паразиты, которые являются одними из самых распространенных и заражают около 250 миллионов человек, похоже, развили способность блокировать зуд. Это помогает им проникать в организм незамеченными.

Инклан говорит, что ученые хотели понять, как паразиты это делают. Какие молекулярные механизмы позволяют им отключать важный сенсорный сигнал? И что это может рассказать нам о сенсорном аппарате, который побуждает нас почесаться от зуда?

Не все реакции одинаковы

Инклан-Рико рассказывает, что исследования начались, когда в ходе его проекта выяснилось, что некоторые мыши более восприимчивы к заражению S. mansoni. У таких мышей было больше паразитов, которые успешно перемещались по телу после проникновения в кожу.

Хизер Росси, старший научный сотрудник лаборатории Герберта и соавтор исследования, говорит, что команда изучила активность нейронов, уделяя особое внимание нейронам MrgprA3, которые связаны с иммунитетом и зудом.

Затем они изучили «кузена» S. mansoni, который вызывает зуд пловца у людей, и обнаружили разницу в реакции у мышей.

Шистосомы птиц вызывали сильный зуд кожи, а S. mansoni — нет, — говорит Росси.

Кроме того, когда мы ввели обработанным антигенами S. mansoni мышам хлорохин (противомалярийный препарат), который вызывает зуд при взаимодействии с MrgprA3, то обнаружили, что зуд почти полностью прекратился.

Более пристальный взгляд

Для изучения биохимии, связанной с обходным путем S. mansoni к нейронам MrgprA3, исследователи использовали стратегию «трех ног»:

• активировали нейроны на коже ушей светом до заражения;
• ввели хлорохин;
• сократили популяцию нейронов MrgprA3 у мышей генетически.

Оказалось, что активация нейронов блокирует проникновение инфекции. Это создает внутри кожи среду, которая препятствует распространению паразитов.

В лаборатории Герберта изучают паразитов, которые проникают в кожу и мигрируют через слои соединительной ткани к кровеносным сосудам, чтобы добраться до легких. Там они становятся другой личиночной стадией, а затем через печень и воротную вену попадают во взрослом состоянии в кишечник, где откладывают яйца. Из-за этого у человека могут появиться вздутие живота, лихорадка и боль.

Если при первичном заражении в организм попадает меньше паразитов, то они не распространяются в легкие, объясняет Инклан-Рико. Это указывает на то, что активация определенных нейронов блокирует проникновение и распространение паразитов по организму. Исследования показали, что у мышей без гена MrgprA3 было больше паразитов в легких.

Субклеточное взаимодействие

Команда ученых предположила, что между нейронами MrgprA3 и иммунными клетками может быть взаимодействие. Они начали изучать эту связь.

Когда мы активировали MrgprA3, это увеличило количество макрофагов в коже, — говорит Инклан-Рико.

Без макрофагов (белых кровяных клеток) инфекция не блокируется. Это доказывает, что нейроны связаны с реакцией макрофагов.

Команда Герберта обнаружила, что после активации MrgprA3 высвобождается нейропептид CGRP. Этот нейропептид играет ключевую роль в коммуникации между нейронами и иммунными клетками.

CGRP действует как мессенджер между нейронами и макрофагами, — говорит Инклан-Рико, — и помогает сдерживать паразита.

Оказалось, что ядерный белок IL-33, обычно известный как сигнал тревоги от поврежденных клеток, тоже играет важную роль. Исследователи выяснили, что он действует в клеточном ядре.

Раньше все думали, что IL-33 — это ядерный белок. Но было неизвестно, какую функцию он выполняет. Считалось, что он выделяется при гибели клеток или напрямую иммунными клетками.

Росси и его команда провели эксперименты и выяснили, что на самом деле IL-33 в макрофагах контролирует доступность ДНК. Он как бы «открывает» плотную упаковку ДНК, позволяя экспрессироваться провоспалительным цитокинам, таким как TNF.

Эта среда важна для формирования защитного барьера, который не дает паразиту проникнуть дальше в организм.

Инклан-Рико описывает двухступенчатый процесс.

Сначала нейроны MrgprA3 выделяют CGRP и подают сигнал макрофагам. Затем уровень IL-33 в ядрах макрофагов снижается, что усиливает воспалительную реакцию и блокирует проникновение паразита.

Если IL-33 удалить из макрофагов, защитная реакция, вызванная нейронами, пропадает. Это говорит о том, что для полноценного иммунного ответа нейронам нужны макрофаги и содержащийся в них IL-33.

Лаборатория Герберта планирует глубже изучить механизмы, которые связывают нейроны и иммунную систему.

Герберт говорит, что они хотят найти молекулы, используемые паразитами для подавления нейронов, чтобы эффективнее блокировать их проникновение. Также они надеются обнаружить другие молекулы, участвующие в этом процессе, помимо CGRP и IL-33.

Если удастся определить, как паразиты обходят реакцию на зуд, можно будет создать новые методы лечения не только паразитарных инфекций, но и других заболеваний, связанных с зудом, таких как экзема или псориаз, отмечает Герберт.

26.10.2024