Исследование выявило гены и клеточные пути, ранее не связанные с этим заболеванием, включая те, что участвуют в восстановлении ДНК. Это важно, потому что большинство разработанных на сегодня препаратов против Альцгеймера не оправдали ожиданий.

Команда работала с исследователями из Гарвардской медицинской школы, используя данные как людей, так и плодовых мушек, чтобы выявить клеточные механизмы, связанные с нейродегенерацией. Так они нашли дополнительные пути, которые могут влиять на развитие болезни.

Все указывает на то, что Альцгеймер — многофакторное заболевание, с множеством вовлеченных процессов. Возможно, поэтому так сложно создать эффективные лекарства, — говорит Эрнест Френкель, профессор MIT и ведущий автор исследования. — Нам понадобится комбинация методов, воздействующих на разные аспекты болезни.

Главный автор статьи, опубликованной в Nature Communications, — Мэтью Левинтал.

Новые подходы

Долгое время считалось, что болезнь Альцгеймера вызывается накоплением амилоидных бляшек в мозге, что запускает цепную реакцию, ведущую к гибели нейронов. Однако препараты, нацеленные на эти бляшки, не дают значимого эффекта. Поэтому ученые ищут другие механизмы, способствующие развитию болезни.

Возможно, у Альцгеймера не одна причина, а несколько, и у каждого пациента они могут быть разными, — объясняет Френкель. — Даже если амилоидная гипотеза верна, нужно понять, какие еще факторы играют роль. Тогда, воздействуя на все причины, мы сможем остановить или даже обратить болезнь.

Чтобы найти эти факторы, команда Френкеля объединилась с Мел Фини, генетиком из Гарварда, изучающей плодовых мушек. В экспериментах ученые «выключали» почти каждый значимый ген в нейронах мух и наблюдали, как это влияет на развитие нейродегенерации. Так они выделили около 200 генов, ускоряющих гибель нервных клеток.

Некоторые из них уже были известны — например, гены амилоидного белка и пресенилинов. Но большинство оказались новыми. Чтобы понять, как эти гены связаны между собой, исследователи применили алгоритмы сетевого анализа, которые выявляют скрытые взаимодействия между генами и клеточными процессами.

Что обнаружили

Сначала ученые проверили, совпадают ли «мушиные» гены с теми, что меняют активность в мозге пожилых людей. Оказалось, многие из них действительно снижают активность с возрастом, что подтверждает их возможную роль в нейродегенерации.

Затем, используя дополнительные данные (включая информацию о том, как разные варианты генов влияют на выработку белков), они построили сеть взаимосвязей и выделили два ключевых пути:

• Модификация РНК — если гены MEPCE и HNRNPA2B1 работают неправильно, нейроны становятся уязвимы к тау-белку, который образует токсичные скопления при Альцгеймере.
• Восстановление ДНК — гены NOTCH1 и CSNK2A1, известные своей ролью в регуляции роста клеток, оказались критически важны для защиты нейронов от повреждений ДНК.

Эти выводы проверили на человеческих нейронах, выращенных из стволовых клеток, и на мушках — результаты совпали.

Теперь ученые планируют тестировать препараты, нацеленные на эти механизмы.

Когда передовые вычислительные модели сочетаются с экспериментами на клетках пациентов, мы приближаемся к прорывам, — говорит Френкель.

Этот подход позволяет:

• Расширить список мишеней для лекарств — если старые методы не работают, нужно искать новые.
• Учесть индивидуальные различия — болезнь может развиваться по разным сценариям у разных людей.
• Сократить время разработки — алгоритмы ускоряют поиск ключевых генов.

Хотя метод впечатляет, остается вопрос: насколько данные на мушках и искусственных нейронах соответствуют реальным процессам в мозге человека? Некоторые гены могут работать иначе в целостном организме.

Ранее ученые нашли способ остановить гибель нейронов при Альцгеймере и Паркинсоне.