От того, в каком состоянии находятся клетки нейробластомы, зависит, поддастся ли опухоль лечению или будет сопротивляться. Ученые давно знают, что эти клетки бывают двух типов: адренергические — зрелые и чувствительные к терапии, и мезенхимальные — незрелые и агрессивные. Беда в том, что опухоль умеет переключаться между этими состояниями, словно хамелеон меняет окраску. Пока врачи применяют одно лечение, клетки принимают другую форму, и вся работа идет насмарку.

Исследователи из детского госпиталя Святого Иуды выяснили, что эта способность к перевоплощению гораздо выше, чем считалось раньше. Но они же нашли и способ обмануть эту систему. Оказалось, что если соединить иммунотерапию с препаратом индулам, можно добиться полного исчезновения опухоли в лабораторных условиях, независимо от того, в каком состоянии находятся клетки. Работу опубликовали в журнале Nature Communications. Это первое исследование, которое не только объясняет, как именно работает индулам, но и предлагает ключ к эффективному лечению нейробластомы.

Нейробластома — это детская опухоль нервной ткани. Она возникает, когда нервные клетки «застревают» в своем развитии, так и не повзрослев. Эта незрелость и дает им способность к изменчивости. С низким риском заболевания хирурги справляются без проблем, но почти половина случаев — это высокий риск. Таким детям нужна жесткая химиотерапия. Препаратов, которые бьют точно в цель, мало, лечение токсичное, а каждый второй ребенок после него все равно срывается в рецидив. Нужны новые подходы.

Джун Янг, доктор медицины и глава хирургического отделения госпиталя, обратил внимание на класс веществ под названием «молекулярные клеи».

Клетки нейробластомы очень зависят от процесса сплайсинга РНК — грубо говоря, от сборки генетических инструкций.

Если мы с помощью такого клея «приклеим» белок, отвечающий за сплайсинг, к клеточному „мусоросжигателю“ и заставим его уничтожиться, — объясняет Янг, — рост клетки остановится.

Индулам как раз работает таким клеем. Он отлично убивал клетки в опытах, но опухоли все равно возвращались. Ученые решили докопаться до причины и в итоге нашли способ заставить лекарство работать без осечек.

Как иммунитет помог обойти проблему изменчивости

Сначала результаты ставили исследователей в тупик.

Мы использовали три разные модели: генетическую, мышиную с пересаженными человеческими клетками и обычную клеточную линию, — рассказывает Янг. — И во всех трех картины работы генов были разными. Ничего общего, у каждой опухоли свой уникальный рисунок.

Когда эти особенности наложили на карту развития клеток, все встало на свои места. Клетки не просто переключались туда-сюда между двумя известными состояниями. Они делали это хаотично, в разных направлениях, а иногда и вовсе приобретали новые черты. Оказалось, что пластичность нейробластомы гораздо глубже, чем думали.

Эта картина объяснила нам, почему так трудно подобрать лекарство, — говорит Янг. — Клетка просто перескакивает в другое состояние. Пытаться создать коктейль из препаратов под каждый подтип клеток — самоубийственно, организм ребенка не выдержит такой токсичности. Поэтому результат с индуламом и иммунотерапией выглядит настоящим прорывом.

Когда под действием индулама клетки начинали перестраиваться, ученые заметили, что включается врожденный иммунитет. Оказалось, что в опухоль стягиваются особые клетки-киллеры, так называемые натуральные киллеры. И эта иммунная атака — ключевая часть механизма работы препарата.

Параллельно на поверхности раковых клеток резко выросло количество белка GD2 — той самой мишени, по которой бьет иммунотерапия. Ученые добавили к индуламу антитела против GD2, и получился двойной удар.

Индулам сам по себе будит естественных киллеров, а антитела к GD2 запускают механизм, который называется антителозависимой клеточной цитотоксичностью, — поясняет Янг. — Работают два механизма сразу: прямое отравление клеток и атака киллеров. Вместе они просто вычищают опухоль.

Сейчас этот подход готовят к испытаниям в клинике.

Если подумать, это исследование сдвигает с мертвой точки не только лечение нейробластомы. Здесь показан интересный принцип: вместо того чтобы бесконечно гоняться за меняющейся мишенью, можно заставить саму мишень подать сигнал тревоги для иммунной системы. Индулам не просто убивает клетку, он заставляет ее «закричать» так, что на крик сбегаются киллеры. А добавление антител превращает этот крик в прицельный удар.

В реальной жизни это шанс для детей с высоким риском рецидива, у которых сейчас вариантов почти нет. Если подход сработает на людях, это значит, что можно будет обойтись меньшими дозами химии или вовсе заменить часть курса на такую комбинацию. Меньше токсичности, меньше страданий, меньше шансов, что болезнь вернется, спрятавшись в другом обличье.

При всей красоте идеи стоит помнить, что исследование пока провели на моделях — мышах и клеточных линиях. Это блестящий фундамент, но не клиническая практика. Организм ребенка с нейробластомой — это не мышь с пересаженной опухолью. У таких пациентов иммунная система часто истощена предыдущими курсами химиотерапии, и непонятно, насколько активно у них сработает механизм с натуральными киллерами. Кроме того, индулам — это не конфетка, у него своя токсичность, и в комбинации с иммунотерапией она может дать непредсказуемые эффекты. Хочется верить, что испытания на людях подтвердят лабораторный успех, но пока это лишь очень многообещающий фундамент для дальнейшей работы.

Ранее ученые открыли механизм регрессии опухоли.