Оказалось, HTT работает как диспетчер внутри нейронов — управляет движением клеточных грузов по «автострадам» аксонов, попутно взаимодействуя с другими белками, критичными для выживания клетки.

Если количество нормального HTT снижается, в нейронах возникают «пробки» и „заторы“, ведущие к их гибели. Теперь исследователи выяснили, что управляет самим HTT.

Результаты опубликованы в издании Nature.

Ученые обнаружили, что у пациентов с болезнью Гентингтона, или Хантингтона, в нейронах повышена выработка двух сигнальных белков — GSK3ß и ERK1. Исследователи заблокировали их у личинок плодовых мушек с мутантным HTT.

Результат оказался неожиданным:

• Подавление GSK3ß уменьшило транспортные сбои и гибель нейронов.
• Блокировка ERK1, наоборот, усилила разрушение клеток.

Получается, ERK1 защищает нейроны, а GSK3ß усугубляет болезнь, — говорит Шермали Гунавардена, руководитель исследования.

Если научиться подавлять GSK3ß и стимулировать ERK1, это может стать основой для терапии.

Ранее команда выяснила, что HTT перемещается по аксонам, цепляясь за «грузовики» — везикулы, которые тянут моторные белки.

Теперь же они сосредоточились на киназах — молекулярных «регулировщиках», управляющих всей транспортной системой.

GSK3ß, судя по всему, дает команду моторным белкам «стоять» или „ехать“, и его избыток при мутации HTT только усиливает хаос.

А вот ERK1, напротив, работает как защитник: когда его уровень повысили, количество «заторов» и погибших клеток сократилось.

Мы пока не знаем, как именно ERK1 влияет на мутантный HTT, но его сигнальный путь явно помогает нейронам выживать, — объясняет Томас Кжистека, ведущий автор работы.

Если научиться безопасно повышать его активность, это может замедлить развитие болезни.

Главная задача сейчас — понять ранние механизмы, ведущие к гибели клеток, ведь когда нейроны уже погибли, лечить нечего.

Это исследование — важный шаг к точечной терапии болезни Гентингтона.

Вместо попыток «чинить» сам мутантный белок (что пока малоэффективно), ученые нашли обходные пути:

• GSK3ß — «вредитель», которого можно заблокировать.
• ERK1 — «союзник», чью активность, возможно, удастся усилить.

Такая тактика снижает риски: даже если HTT останется дефектным, его разрушительное действие можно нейтрализовать.

Кроме того, открытие дает ключ к другим нейродегенеративным болезням — например, Альцгеймеру, где тоже страдает транспорт внутри нейронов.

Ранее ученые выяснили, почему при болезни Хантингтона не восстанавливается ДНК.