В кишечнике человека живут два отряда макрофагов — особых белых кровяных клеток. У каждого отряда своя задача, и обе одинаково важны для порядка в пищеварительной системе. Одни макрофаги, воспалительные, берут на себя борьбу с микробными захватчиками. Другие, невоспалительные, занимаются починкой поврежденных тканей.

При болезни Крона — одной из разновидностей воспалительных заболеваний кишечника — равновесие между этими двумя отрядами нарушается. В итоге воспаление становится хроническим, разрушает стенку кишки и причиняет боль вместе с другими неприятными симптомами.

Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего придумали новый способ: они соединили искусственный интеллект с передовыми молекулярными методами. Так они расшифровали, что именно заставляет макрофаг становиться либо воспалительным, либо восстанавливающим. Заодно ученые разрешили давнюю загадку, связанную с геном NOD2. Этот ген обнаружили еще в 2001 году, и он первым указал на связь с повышенным риском болезни Крона.

Подробности опубликованы в издании Journal of Clinical Investigation.

С помощью мощного инструмента машинного обучения ученые проанализировали тысячи образцов работы генов в макрофагах. Они брали ткань толстой кишки, пораженную воспалительными заболеваниями кишечника, и здоровую ткань. В итоге выделили набор из 53 генов — своеобразную подпись макрофагов, — который надежно отличает реактивные воспалительные клетки от тех, что заживляют ткани.

Один из этих 53 генов кодирует белок под названием гirdin. Дальнейший анализ показал: в невоспалительных макрофагах конкретный участок белка NOD2 связывается с girdin. Такая связка подавляет избыточное воспаление, вычищает вредных микробов и разрешает чинить ткани, поврежденные болезнью. Но самая частая мутация гена NOD2 при болезни Крона вырезает тот самый участок, к которому должен крепиться girdin. В итоге возникает опасный перекос между воспалительными и невоспалительными макрофагами.

Профессор Прадипта Гош, руководитель исследования, объясняет:

NOD2 работает как внутренняя система слежки за инфекциями. Когда он связывается с girdin, то замечает вторгающихся патогенов и сохраняет иммунный баланс в кишке — быстро их обезвреживает. Без такого партнерства система слежки NOD2 рушится.

Чтобы подтвердить важность этой связки, ученые сравнили две группы мышей с моделью болезни Крона. У одних белок girdin отсутствовал, у других был в норме. У мышей без girdin случился разлад в микробном сообществе кишечника, и развилось воспаление тонкой кишки. Часто они погибали от сепсиса — это когда иммунитет слишком бурно реагирует на инфекцию и запускает воспаление по всему телу, повреждая жизненно важные органы.

Гаджан Д. Каткар, один из первых авторов работы, говорит так:

Кишечник — это поле боя, а макрофаги на нем миротворцы. Впервые искусственный интеллект позволил нам четко различить игроков двух противоборствующих команд и проследить за ними.

Благодаря соединению трех подходов — классификации с помощью ИИ, детальной биохимии и опытов на мышах — исследование сняло один из самых давних споров о болезни Крона. Результаты не только объясняют, как ключевая генетическая мутация запускает болезнь, но и могут помочь создать лекарства, которые восстановят отношения между girdin и NOD2.

Польза видится как минимум в двух направлениях.

1. ИИ позволил выделить конкретный набор из 53 генов — это готовая мишень. Ученые теперь могут не блуждать в потемках, а проверять, как влияет на болезнь каждый из этих генов. Кроме того, сама методика — объединение машинного обучения с молекулярной биологией — применима к другим болезням, где тоже есть два противоположных типа клеток. Например, при раке или аутоиммунных нарушениях.
2. Сейчас лекарства от болезни Крона в основном гасят воспаление, но не восстанавливают нормальное равновесие макрофагов. Зная, что связка NOD2–girdin — это природный тормоз для воспаления, можно попытаться создать препарат, который имитирует эту связку или укрепляет ее. Это не просто облегчит симптомы, а сможет воздействовать на причину у тех пациентов, у кого есть мутация NOD2. А таких немало.

В то же время есть несколько замечаний.

• Первое. Исследование проведено на мышах, а мышиная модель болезни Крона не идеальна. У грызунов нет точной копии человеческой болезни — им искусственно повреждают кишечник или вводят вещества, вызывающие воспаление. То, что мыши без girdin погибали от сепсиса, впечатляет, но человеческий кишечник сложнее, и у людей с мутацией NOD2 болезнь развивается годами, а не так драматично.
• Второе. Исследователи сами признают: набор из 53 генов выделен на основе образцов ткани от больных воспалительными заболеваниями кишечника. Но болезнь Крона — лишь один из таких видов. Не исключено, что та же генная подпись может отличать типы макрофагов и при язвенном колите, но тогда выводы о специфичности именно для болезни Крона становятся менее строгими.
• Третье. Работа фокусируется на одной мутации — самой частой, но не единственной. У болезни Крона есть и другие генетические варианты риска, которые не связаны с NOD2. Для таких пациентов восстановление связки NOD2–girdin ничего не даст. В статье это не обсуждается, а читатель может подумать, что найден чуть ли не универсальный ключ.

Ранее ученые нашли препарат, смягчающий спимтомы болезни Крона.