Меланома — самая опасная форма рака кожи. Её не всегда получается вырезать скальпелем. Когда болезнь заходит далеко, пациентам часто требуется иммунотерапия и химиотерапия, чтобы вычистить организм от злокачественных клеток. Но даже такой подход срабатывает меньше чем у половины больных. Плюс лечение бьёт по качеству жизни тяжёлыми побочными эффектами.

Исследователи из Медицинской школы Университета Северной Каролины и онкоцентра UNC Lineberger нашли возможное решение. В свежей работе, опубликованной в издании Journal of Clinical Investigation, они показали: если подавить один проблемный белок, то иммунная система начинает лучше атаковать меланому. Опухоль растёт медленнее, а собственные защитные клетки организма работают активнее.

Такое исследование провели впервые. Учёные выяснили, что добавление маленькой молекулы, которая блокирует этот белок, к уже существующим методам — иммунотерапии или CAR-T-клеточной терапии — может значительно усилить их действие у пациентов с трудно поддающейся лечению меланомой.

Биохимик Пэнда Лю, эксперт по биологии раковых клеток, поясняет:

Впервые удалось подтвердить, что конкретный белок помогает меланоме расти. А ещё — что, воздействуя на этот белок в моделях меланомы, можно укрепить способность иммунных клеток проникать внутрь твёрдых опухолей и сделать иммунотерапию эффективнее.

До этого исследования никто не знал, играет ли белок SPOP какую-то роль при меланоме. А он играет, и еще какую.

Как белок SPOP помогает раку прятаться от иммунитета

Белок называется SPOP — это сокращение от «POZ-белок спекл-типа». Он относится к семейству белков E3-убиквитинлигаз. Раньше такие белки связывали с мутациями, которые в одних случаях (рак простаты) ускоряют рост опухоли, а в других (рак почек) — тормозят.

В первой части работы Лю и иммунолог Джианпьетро Дотти обнаружили: SPOP помогает опухолям уклоняться от обнаружения и атак иммунной системы. Они подтвердили это на мышах. Когда в опухолях «выбивали» SPOP, иммунитет начинал атаковать их намного яростнее, и опухоли уменьшались.

Исследователи копнули глубже. Оказалось, SPOP мешает иммунитету видеть рак потому, что разрушает важный «иммунный датчик» под названием STING. Белок STING умеет замечать опасные генетические материалы — например, вирусные инфекции или поломки в ДНК — и поднимает тревогу, как система противовоздушной обороны.

Что происходит, если убрать SPOP

Когда лаборатории Лю и Дотти испытали маленькую молекулу, которая подавляет SPOP, их ждал сюрприз. Ингибитор не просто восстанавливал работу датчика STING, а ещё и дополнительно активировал его за счёт усиления повреждений ДНК. Маленькая молекула действует как молекулярный клей: она заставляет SPOP цепляться за другой белок, CBX4, в результате CBX4 разрушается, а в клетке накапливаются заметные для иммунитета повреждения ДНК.

Опираясь на опыт лаборатории Дотти в области иммунотерапии, учёные подтвердили: ингибиторы SPOP помогают иммунной системе бороться с меланомой сразу двумя путями:

• помогают иммунным клеткам прорывать защиту опухоли
• заставляют CAR-T-клетки сильнее вгрызаться в опухоль

Новые способы доставки химиотерапии

Группа Лю также работает над созданием биоматериалов, которые позволят выпускать лечебные молекулы медленно и прицельно. Они надеются разработать небольшое устройство или имплантируемую заплатку. Тогда пациентам не придётся глотать таблетки или часами сидеть на капельницах с химиотерапией. Лю говорит прямо: мы просто хотим использовать всё, что можем, чтобы повысить эффективность терапии и качество жизни онкологических больных.

Анализ стоимости и доступности

Пока технология находится на стадии лабораторных мышей. Никто не просчитывал цену конечного лекарства. Но если опираться на аналоги — небольшие молекулы-ингибиторы обычно дешевле сложных биологических препаратов вроде CAR-T-клеток (те стоят сотни тысяч долларов). Скорее всего, новый ингибитор SPOP войдёт в терапию как добавка к уже существующему лечению. Это не удешевит курс, но потенциально повысит его эффективность, что в пересчёте на удачный исход может быть экономически оправдано. Однако до появления в больницах пройдут годы, и первое время препарат будет дорогим.

Что было до этого исследования

До этой работы про роль SPOP при меланоме не знали вообще ничего. В этом смысле — это прорыв. Но называть его революцией пока рано: учёные просто закрыли одно белое пятно. С точки же зрения практического лечения — это маленький, но уверенный шажок вперёд. Эффект показали только на мышах, а до клинических рекомендаций для врачей дистанция огромная.

Этичность и возможный вред

С этикой тут всё стандартно: сначала опыты на животных, потом, в случае успеха и безопасности, испытания на добровольцах. Вреда для людей пока не изучено. Но есть теоретический риск: активируя систему STING через повреждение ДНК, можно случайно спровоцировать воспаление или аутоиммунные реакции, когда иммунитет начнёт атаковать собственные здоровые ткани.

Когда новую разработку сможет испытать каждый нуждающийся пациент

Самый оптимистичный прогноз — от 5 до 8 лет. Сейчас исследование на мышах. Дальше нужны доклинические тесты на токсикологию, затем три фазы клинических испытаний на людях. Если повезёт и не будет серьёзных побочных эффектов, то через 3–4 года могут начаться первые фазы на пациентах. Массово же препарат появится в лучшем случае в первой половине 2030-х годов.

Сравнение с аналогами

Сейчас уже существуют прямые активаторы STING — это другой подход. Но их проблема в том, что они работают только при локальном введении прямо в опухоль, и у многих пациентов развивается устойчивость. Ингибитор SPOP действует иначе: он не активирует STING напрямую, а снимает тормоз и заодно усиливает сигнал тревоги через повреждение ДНК. Ближайший аналог по механизму — ингибиторы белков-разрушителей вроде MDM2, но для меланомы их почти не применяют. Главное преимущество нового подхода — он ещё и помогает CAR-T-клеткам лучше проникать в опухоль. У аналогов такого двойного действия нет.

Критика работы

Подвох в том, что исследователи убили двух зайцев, но только на бумаге и у мышей.

• Во-первых, они использовали один и тот же ингибитор и для стабилизации STING, и для усиления повреждений ДНК. Но повреждения ДНК — это палка о двух концах. Они могут и уничтожить опухоль, и, наоборот, спровоцировать новые мутации, включая более агрессивные формы рака.
• Во-вторых, авторы не проверяли, как долго можно давать такой ингибитор, не убив при этом нормальные клетки костного мозга или кишечника, где система STING тоже активна.
• В-третьих, мышей с меланомой лечили на ранних стадиях роста опухоли, а не тогда, когда метастазы уже разошлись по всему организму. А это две большие разницы.

Так что до настоящих пациентов с запущенной меланомой — дистанция огромная, и оптимизм учёных стоит разделить с осторожностью.

Ранее ученые заявили, что найти следы рака можно даже в капле крови.