Представьте себе белок как сложный механизм, собранный из крошечных кирпичиков — аминокислот. Ученые выяснили, что эти кирпичики не просто молча лежат в стене, а постоянно общаются друг с другом, как будто перешептываются по проводам. Вместе они решают, как клетка отреагирует на то или иное лекарство. Это открытие может полностью изменить подход к созданию лекарств, делая их гораздо более эффективными и безопасными.

К такому выводу пришла международная группа исследователей во главе с Институтом больницы дель Мар, опубликовавшая свою работу в журнале Nature Communications.

Они изучали конкретный белок-рецептор в нашей иммунной системе — каннабиноидный рецептор второго типа (CB2). Такие рецепторы — это своеобразные «антенны» на поверхности клеток, которые улавливают сигналы извне и передают команды внутрь. Именно на них нацелена треть всех существующих лекарств: от сердечно-сосудистых болезней до астмы и психических расстройств.

Чтобы понять его работу, ученые провели ювелирный анализ:

• Провели компьютерное моделирование рецептора.
• Проверили все в лабораторных экспериментах.
• Применили методы машинного обучения.

Они буквально по одной изменяли каждую аминокислоту в рецепторе и смотрели, к чему это приведет.

Самое увлекательное в том, что мы увидели, как эти маленькие блоки работают в огромной сети, чтобы запустить нужный клеточный ответ, — объясняет доктор Хана Селент, руководившая исследованием. — Теперь мы можем создавать лекарства, которые будут точечно воздействовать на ключевые точки этой сети и направлять рецептор строго к тому действию, которое нам нужно.

Оказалось, что аминокислоты действуют не по одиночке, а в сплоченной команде. Их постоянный «чат» и определяет, как клетка отреагирует на раздражитель — будь то сигнал от другой клетки, лекарство или что-то из окружающей среды.

В случае с рецептором CB2 это позволяет направить реакцию по полезному пути, избегая тех, что могут вызвать побочные эффекты.

Это все равно что дать лекарству точный адрес, куда ему нужно прибыть, а не разрешать ему бродить по всему организму без дела, — заключает соавтор работы Мигель Диэгес.

Реальная польза этого исследования лежит в плоскости персонализированной и безопасной фармакологии. Понимание сетевого взаимодействия аминокислот внутри рецептора открывает путь к созданию так называемых селективных лекарств. Вместо грубого «включения/выключения» всего рецептора мы сможем проектировать молекулы, которые будут активировать только строго определенный, терапевтически полезный сигнальный путь, игнорируя пути, ведущие к побочным эффектам. Например, для обезболивающих на основе каннабиноидов это может означать сохранение анальгетического эффекта без развития психоактивного действия или привыкания. Это кардинально повысит безопасность терапии для миллионов пациентов, особенно тех, кто вынужден принимать препараты долгое время.

Основное замечание заключается в переносе результатов с клеточных моделей на целый организм. Исследование проводилось in vitro (в пробирке) и in silico (на компьютере). Живой организм — несравнимо более сложная система, где на работу рецептора влияет бесчисленное множество факторов: другие белки, метаболизм, гормональный фон и т.д. Динамическая сеть аминокислот, изученная в идеальных условиях, может вести себя иначе в реальной физиологической среде. Кроме того, фокус на одном рецепторе (CB2) хотя и дает глубокое понимание, но не учитывает его потенциальное взаимодействие с другими рецепторными системами, что также может нивелировать точность будущего лекарства.

Ранее ученые расширили генетический алфавит для создания новых белков.