Больше 80% эмбрионов на ранних стадиях содержат клетки с неправильным числом хромосом — это называют анеуплоидией.

Обычно такое случается из-за ошибок при делении клеток в первые дни после зачатия.

Удивительно, но организм умеет отбраковывать такие клетки до имплантации. Если этого не происходит, анеуплоидия приводит к выкидышам или нарушениям развития.

Разобраться, как именно тело избавляется от дефектных клеток, важно не только для понимания фертильности, но и для изучения болезней вроде рака.

Результаты опубликованы в издании Cell Genomics.

Команда доктора Марко Милана из IRB Barcelona создала инструмент, который позволяет искусственно вызывать анеуплоидию в конкретных участках генома и помечать такие клетки, чтобы наблюдать за ними в реальном времени. Метод работает как «молекулярные ножницы» — можно удалить или добавить крупные фрагменты хромосом, создавая моносомии (одна копия вместо двух) и трисомии (три копии).

Мы выбираем, какой участок генома изменить, и сразу видим, как клетки на это реагируют, — объясняет Милан.

Технологию испытали на эпителии дрозофил.

Выяснилось два ключевых момента:

• В геноме много гаплонедостаточных генов — если их копия теряется, клетка слабеет и хуже выживает.
• Удаление анеуплоидных клеток ускоряется, когда рядом находятся здоровые соседи. То есть судьба клетки зависит не только от внутренних поломок, но и от окружения.

Когда не хватает инструкции

При моносомии клетка теряет сотни важных генов. Некоторые из них — гаплонедостаточные: одной копии недостаточно, чтобы производить нужное количество белка. Самые известные примеры — гены рибосомных белков. Если их становится меньше, клетка хуже синтезирует белки, накапливает стресс и превращается в «аутсайдера».

Новый метод позволил доказать, что таких генов гораздо больше, чем думали. А еще — что моносомические клетки исчезают не сами по себе, а из-за конкуренции с соседями.

Клеточные войны

Опыты показали: клетки с моносомией делятся медленнее, но решающую роль играет их окружение. Когда в той же ткани создавали трисомические клетки (с лишней копией генов), они активнее вытесняли «недостаточных» соседей.

Клетки-лидеры буквально выталкивают анеуплоидов на самоуничтожение. Если же оставить их в покое, они могут выжить, — говорит Елена Фузари, первый автор исследования.

Это открытие важно для двух областей:

• Фертильность — в ЭКО часто отбраковывают эмбрионы с анеуплоидией, но, возможно, некоторые способны сами исправить ошибки.
• Онкология — раковые клетки тоже анеуплоидны, и если понять правила их конкуренции со здоровыми, можно разработать новые терапии.

Ученые планируют составить полную карту гаплонедостаточных генов у дрозофил.

Мы хотим выяснить, какие гены запускают конкуренцию и как этим управлять, — заключает Милан.

В перспективе это поможет улучшить методы ЭКО и создать препараты против опухолей.

Польза исследования

• Для репродуктологии: понимание механизмов «естественного отбора» эмбрионов может снизить количество необоснованных отбраковок в ЭКО.
• Для онкологии: раковые клетки часто анеуплоидны — если научиться провоцировать их уничтожение через клеточную конкуренцию, это станет прорывом в лечении.
• Для фундаментальной науки: инструмент для точечного создания анеуплоидии открывает новые возможности для изучения генетических болезней.

Исследование проводилось на дрозофилах, чьи механизмы клеточной конкуренции могут отличаться от человеческих. Например, у людей роль играет не только генетика, но и метаболические факторы, которые у мушек не так выражены. Пока метод не протестирован на млекопитающих, его клиническая применимость остается под вопросом.

Ранее ученые нашли источник дефектов нервной трубки у эмбрионов.