Исследователи из комплексного онкологического центра UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center выяснили, как самая агрессивная форма рака кожи — меланома — учится выживать после лечения иммунотерапией. Более того, они нашли способ если не обратить это вспять, то хотя бы не дать опухоли вернуться.

Опухоли, которые возвращаются после, казалось бы, успешного лечения, часто приобретают крупные мутации. Речь не о точечных изменениях в ДНК, а о том, когда целые куски генома удаляются или, наоборот, удваиваются. Такие сбои напрямую затрагивают гены, отвечающие за способность раковой клетки уничтожать саму себя, когда иммунная система наносит ей повреждения. В итоге клетка перестаёт «включать» программу самоубийства, накапливая ошибки сразу в нескольких генах гибели. Меланома переживает атаку иммунитета и снова растёт — спустя месяцы или даже годы после того, как терапия почти стёрла её.

Работа опубликована в журнале Immunity. Главный вывод: если искусственно повысить склонность раковых клеток к самоуничтожению после удара иммунитета, то можно вернуть эффективность ингибиторам контрольных точек — самому распространённому виду иммунотерапии.

Руководитель исследования, доктор Роджер Ло (профессор медицины, дерматологии, молекулярной и медицинской фармакологии в Школе медицины Дэвида Геффена при UCLA), объясняет так:

Раньше в устойчивости к терапии чаще всего обвиняли мелкие мутации, а здесь видно, как крупные перестройки генома позволяют раку эволюционировать целыми блоками — это намного быстрее.

Проблема устойчивости к иммунотерапии стоит очень остро. До 60 процентов пациентов с меланомой, которые сначала отлично отвечают на ингибиторы контрольных точек, позже всё равно сталкиваются с рецидивом. Лекарство ещё действует, а опухоль уже адаптировалась.

Учёные сравнили образцы опухолей одних и тех же пациентов до и после рецидива. Также изучали ткани, взятые во время операций, а потом при биопсиях повторных узлов. К этому добавили данные из опубликованных исследований всех известных генов устойчивости к иммунотерапии, а также собственные эксперименты на клеточных культурах и мышах, которых вырастила команда UCLA.

Оказалось, что если немного понизить порог запрограммированной клеточной гибели (апоптоза) в опухоли, то иммунные Т-клетки снова начинают справляться. В мышиной модели меланомы, когда после успешной иммунотерапии оставались лишь мелкие очаги опухоли, добавление проапоптотического препарата (заставляющего клетки самоуничтожаться) предотвращало возврат болезни. Доктор Ло называет это многообещающей профилактической тактикой: вмешаться на раннем этапе, пока устойчивые клетки ещё малочисленны и сидят в остаточной опухоли.

Особенно важно, что некоторые из этих генетических изменений, ведущих к сопротивлению, присутствовали ещё до начала лечения — в очень маленьких группах раковых клеток. Их удалось обнаружить только с помощью одноклеточного секвенирования целого генома. А в рецидивирующих опухолях уже плавают разные подклоны — каждая группа клеток с собственным набором вариаций копий. То есть естественный отбор в пользу устойчивых вариантов начинается ещё до приёма первого препарата. Поэтому просто наблюдать и ждать во время ремиссии — возможно, не лучшая стратегия для таких пациентов.

В планах — расширить анализ на большее число больных, новые модели и дополнительные геномные методы, а затем запустить клиническое исследование, нацеленное именно на снижение частоты рецидивов.

Говорить о стоимости технологии пока рано. Само исследование — фундаментальное, оно не даёт готовой таблетки. Но если проанализировать доступность: одноклеточное секвенирование генома, которое здесь использовали, стоит огромных денег — десятки тысяч долларов за образец. Такое делают только в крупных центрах. Для обычной больницы это недоступно. Что касается будущего протокола с проапоптотическим препаратом — цены на подобные лекарства (например, аналоги BH3-миметиков) сегодня составляют несколько тысяч долларов в месяц.

Что было до этого исследования

Значительная часть работ концентрировалась на точечных мутациях в одном-двух генах. Здесь же показали, что устойчивость часто обеспечивают крупные вариации копий, затрагивающие сразу несколько генов гибели клеток. Это важный сдвиг в понимании механизма — скорее шаг вперёд на полступени, но очень твёрдый.

Этичность, возможный вред и доступность

Исследование проведено на образцах пациентов, которые дали информированное согласие, и на мышах. Вреда людям не наносилось. Но если переходить к будущим испытаниям — снижение порога апоптоза в клетках опасно: можно случайно заставить умирать и нормальные ткани, особенно костный мозг и кишечник. Пока это проверяли только на мышах с меланомой, и серьёзных токсических эффектов не заметили, но у людей риски остаются.

Клиническое исследование, если его одобрят, начнётся не раньше чем через 2–3 года. До широкого применения — минимум 5–7 лет. И то при условии, что проапоптотический препарат (вероятно, один из уже существующих ингибиторов BCL-2, например венетоклакс) покажет эффективность именно при меланоме. Сейчас венетоклакс одобрен только для некоторых лейкозов.

Сравнение с аналогами и ограничения

Есть подход, когда к иммунотерапии добавляют BRAF-ингибиторы (таргетные препараты) — но они работают только при наличии конкретной мутации BRAF V600E, а она есть не у всех. Есть попытки комбинировать иммунотерапию с лучевой, но это локально. Предлагаемый здесь путь — фармакологически «размягчить» клетки, понизить им порог смерти — более универсальный, потому что не зависит от конкретной мутации. Но аналогов именно такого подхода (профилактически, на остаточной опухоли) пока почти нет — в этом главная новизна исследования.

Исследование очень красивое, но его слабое место — мышиная модель. Авторы брали агрессивные линии меланомы, которые у мышей растут синхронно и однородно. У человека опухоль гетерогенна изначально, и те мелкие подклоны с вариациями копий, которые они нашли до лечения — их доля может быть настолько мала (менее 1 процента клеток), что ни один клинический тест их не увидит. А значит, сказать пациенту: «у вас уже есть клетки, которые выживут» — технически невозможно.

Кроме того, в работе не проверяли, что будет, если дать проапоптотический препарат не на пике ответа, а позже — возможно, тогда уже поздно. И самое главное: испытания не показали на людях, что такой подход безопасен.

Ранее ученые выяснили, как альфа-частицы помогают уничтожать меланому.