Исследована двойная роль клеточного регулятора CED-9 в апоптозе

С самого начала жизни и до старости клетки умирают — это естественно. Если в организме буксует процесс гибели клеток, который называется апоптозом, то может скопиться слишком много клеток.

Это может привести к раку или аутоиммунным заболеваниям. Но нужно, чтобы апоптоз работал правильно, потому что если он уничтожит не те клетки, которые нужно заменить по старости, то могут развиться нейродегенеративные заболевания.

Ученые из Института исследований мозга при Массачусетском технологическом институте изучали маленького круглого червяка Caenorhabditis elegans и выяснили, как белок контролирует апоптоз. Этот червь недавно получил уже четвертую Нобелевскую премию. Ученые пытаются понять, как один и тот же белок может помогать предотвратить гибель клеток и одновременно способствовать ей.

Исследование, которое провели ученые из Массачусетского технологического института под руководством профессора Роберта Хорвица, объясняет, как умирают клетки в здоровом и больном организме.

Результаты исследования показали, что взаимодействие белков у C. elegans (это микроскопический червь) не блокирует смерть клеток, а наоборот, способствует ей. Это противоречит прежним представлениям о работе клеток.

Роберт Хорвиц получил Нобелевскую премию в 2002 году за открытие генов, которые контролируют смерть клеток у C. elegans.

Механизмы клеточной смерти

Хорвиц, Такер и Реддиен с коллегами сделали важные открытия о процессе самоуничтожения клеток, используя для этого маленьких червей. Они изучали, как этот процесс запускается и контролируется.

У этих червей всего несколько белков контролируют процесс самоуничтожения клетки. У людей и других млекопитающих таких белков много.

Когда процесс уничтожения клеток происходит неправильно, это легко заметить у червей: если клеток уничтожается мало, то внутри полупрозрачных тел червей слишком много клеток. Если процесс уничтожения идет слишком активно, то черви теряют некоторые свои способности или даже умирают еще до рождения.

Работа в лаборатории Хорвица показала, как определенные гены и белки контролируют процесс гибели клеток у червей. Эти же регуляторы есть и в клетках человека. Поэтому исследования червей помогли понять, как наши клетки управляют гибелью других клеток. Это открытие может помочь в лечении некоторых болезней.

Двойная роль белка

У микроскопических червей есть три регулятора, которые обычно помогают клеткам погибать. А вот регулятор под названием CED-9 делает так, чтобы клетки оставались живыми и не умирали.

Но в 1990-х годах ученые поняли, что CED-9 не только защищает клетки. Оказалось, он также может вызывать их гибель. Исследователи думали, что знают, как CED-9 предотвращает смерть клеток, но его роль в их гибели была для них загадкой.

CED-9 выполняет две функции. Это значит, что изменения в гене, который кодирует CED-9, могут влиять на гибель клеток разными способами. Большинство мутаций в этом гене не дают белку защищать клетки от гибели. Из-за этого клетки гибнут слишком часто. А мутации, которые слишком сильно активируют CED-9 или ослабляют работу генов-киллеров, приводят к тому, что клетки умирают слишком редко.

Реддиен, когда был аспирантом в лаборатории Хорвица, обнаружил необычную мутацию в гене ced-9. Эта мутация меняет часть белка CED-9 так, что он начинает меньше взаимодействовать с белком CED-4. Поскольку мутация приводит к снижению гибели клеток, это позволило предположить, что CED-9 должен взаимодействовать с CED-4, чтобы клетки могли погибать.

Ученые думали, что два белка — CED-9 и CED-4 — работают противоположным образом. Они полагали, что CED-9 прикрепляет CED-4 к митохондриям клеток. Это не позволяет CED-4 связаться с другим белком, CED-3, и активировать его. Так предотвращается самоуничтожение клетки, которое называется апоптозом.

Чтобы проверить, усиливает ли взаимодействие CED-9 с CED-4 апоптоз, исследователям нужны потребовались дополнительные доказательства.

Аспирант Нолан Такер использовал инструменты редактирования генов CRISPR для создания червей с мутациями в CED-9. Эти мутации были направлены на разные участки белка, связывающего CED-4. Затем он изучил этих червей.

В этом классе мутаций я увидел дополнительные клетки и большую жизнеспособность, — говорит он.

Это значит, что измененный CED-9 все еще защищал клетки от гибели, но уже не мог вызывать ее.

Наши наблюдения подтвердили гипотезу о том, что способность связываться с CED-4 нужна для функции CED-9, которая вызывает гибель клеток, — объясняет Такер.

Также они предположили, что CED-9 не обязательно связываться с CED-4, чтобы защитить клетку от самоуничтожения.

Такер изучил клетки мутантных червей и нашел новые подтверждения тому, что мутации мешают работе белка CED-9. Когда белки CED-9 и CED-4 работают нормально, CED-4 находится рядом с митохондриями в клетке. Но из-за мутаций CED-4 оказывается на краю клеточного ядра. Похоже, что способность CED-9 связывать CED-4 с митохондриями помогает запустить процесс гибели клетки (апоптоз), а не защищает ее.

Взгляд в будущее

Команда ученых получила результаты, которые помогают ответить на старые вопросы об одном из главных регуляторов процесса гибели клеток. Но при этом возникли новые вопросы.

Я думаю, что многие считали этот путь гибели клеток уже изученным. Наши результаты должны изменить это представление, — говорит Нолан Такер.

Ученые видят сходство между результатами своего исследования червей и тем, что известно о гибели клеток у млекопитающих. У млекопитающих есть белок BCL-2, который выполняет функции, аналогичные белку CED-9 у червей. Мутации в белке BCL-2 могут вызывать рак. Этот белок может как способствовать гибели клеток, так и защищать их от гибели.

Работа белка BCL-2, который вызывает смерть клеток, до конца не изучена. У млекопитающих митохондрии тоже важны для запуска процесса гибели клеток.

Открытие ученых из лаборатории Хорвица поможет понять, как регулируется гибель клеток у людей и червей. Также оно позволит узнать, как нарушение этого процесса может привести к раку, аутоиммунным заболеваниям и нейродегенерации.

Результаты опубликованы в издании Science Advances.

19.11.2024