Недавнее исследование, опубликованное в журнале Engineering, пролило свет на роль α2,6-сиалилирования в развитии болезни Альцгеймера. Оказалось, что если «выключить» фермент ST6Gal-I, который отвечает за этот процесс, то снижается уровень BACE1 — белка, участвующего в образовании амилоидных бляшек. А именно эти бляшки считаются одной из главных причин разрушения мозга при Альцгеймере.

Болезнь Альцгеймера — это медленное угасание памяти и мышления. Ученые давно предполагали, что скопление бета-амилоида (Aβ42) в мозге запускает цепь разрушительных процессов. Этот пептид образуется, когда белок-предшественник APP расщепляется ферментами BACE1 и γ-секретазой. Причем BACE1 — ключевой игрок: чем его больше, тем активнее накапливается Aβ42. Ранее уже было известно, что гликозилирование  (присоединение сахаров к белкам) влияет на развитие болезни, но конкретно роль α2,6-сиалилирования оставалась загадкой.

Гликозилирование — это процесс, при котором к белкам «пришиваются» сахарные остатки. Это как бирка, которая меняет свойства белка: например, делает его более стабильным или, наоборот, помечает на уничтожение. В случае α2,6-сиалилирования к белку добавляется сиаловая кислота в определенном положении — и это может влиять на его функцию.

Ученые из нескольких институтов, включая Онкологический больницу Шаньтоу и Институт геномных моделей животных при Даляньском медуниверситете, измерили уровень ST6Gal-I и α2,6-сиалилирования в спинномозговой жидкости и крови пациентов с Альцгеймером, а также у мышей с моделью болезни. Оказалось, что и то, и другое значительно повышено.

Дальше — интереснее. Когда у крыс удалили ген ST6Gal-I, уровень BACE1 в их мозге снизился, а когнитивные функции улучшились. Для проверки памяти и обучения использовали скополамин — вещество, которое временно вызывает симптомы, похожие на Альцгеймер. Обычные крысы после него плохо справлялись с тестами (лабиринт, строительство гнезда, узнавание предметов), а генетически модифицированные — гораздо лучше.

В культуре нейронов Neuro-2a подавление ST6Gal-I привело к тому, что BACE1 быстрее разрушался, а значит, и Aβ42 образовывалось меньше. Клетки стали меньше гибнуть.

Что это значит

• ST6Gal-I может стать новой мишенью для лекарств.
• Возможно, в будущем по уровню α2,6-сиалилирования в крови или спинномозговой жидкости можно будет раньше диагностировать болезнь.

Но пока это только начало.

Если подтвердится, что ST6Gal-I действительно регулирует BACE1, это откроет три перспективы:

1. Новые лекарства — не просто замедляющие болезнь, а влияющие на ее причину.
2. Диагностика — простой анализ крови вместо сложных и дорогих тестов.
3. Профилактика — если найти способ контролировать α2,6-сиалилирование до появления симптомов.

Пока что большинство препаратов против Альцгеймера борются с последствиями, а не с источником проблемы. Это исследование — шаг к точечному воздействию.

Главный вопрос: насколько модель с крысами и скополамином соответствует реальному Альцгеймеру?

• У людей болезнь развивается годами, а у крыс изменения искусственные и быстрые.
• Скополамин вызывает временные когнитивные нарушения, но не воспроизводит весь спектр патологий.

Кроме того, ST6Gal-I влияет не только на BACE1, но и на другие белки. Его полное «отключение» может иметь побочные эффекты, которые пока не изучены.

Ранее ученые открыли новый способ замедлить развитие болезни Альцгеймера.