CS: Раскрыта работа эстафетных палочек в молекулярной эстафете внутри клеток

Исследователи из Токийского столичного университета выяснили, как белки GRB2 и SOS1 передают сигналы от мембранных рецепторов к ядрам клеток.

Они использовали ядерный магнитный резонанс для изучения взаимодействия участков этих белков и их влияния на разделение фаз жидкость-жидкость. Понимание этого процесса может помочь в разработке новых методов лечения рака.

Биологические клетки функционируют благодаря сложной сети сигнальных путей. В этой сети реакции в одной части клетки последовательно вызывают другие реакции через структурные изменения в белках — это похоже на огромную эстафету, где «эстафеты» передаются через каскад белков, которые связывают и изменяют друг друга.

Передача сигналов между белками имеет ключевое значение для здоровья клеток. Мутации в генах, кодирующих эти белки, могут привести к опухолям и раковым заболеваниям. Чтобы найти новые методы лечения и профилактики, ученые исследуют, как работает эта ретрансляция и как регулируется весь процесс.

Исследователи под руководством доцента Теппея Икейи из Токийского столичного университета изучали роль белков GRB2 и SOS1. Они играют важную роль в передаче информации от мембранных рецепторов к белку RAS. Этот белок, в свою очередь, передаёт сигналы в ядро клетки, где находится ДНК. В результате клетка может регулировать производство белков. Но точная работа этого пути до конца не изучена. Причина — в «неаккуратности» GRB2 и SOS1, которая затрудняет их изучение с помощью рентгеновской кристаллографии и крио-трансмиссионной электронной микроскопии.

Команда исследователей выяснила новые подробности о том, как GRB2 и SOS1 участвуют в передаче сигналов.

Известно, что у GRB2 есть три домена: NSH3, SH2 и CSH3. Два из них связываются с белком SOS1. Раньше считалось, что они оба связываются одинаково сильно, но команда выяснила, что NSH3 имеет в десять-двадцать раз большее сродство к SOS1, чем CSH3. Также они обнаружили различия в их динамике: CSH3 свободно перемещается и не зависит от других доменов.

Новое исследование показало более детальную картину трансдукции сигнала RAS. Оно связывает GRB2 и SOS1 с разделением фаз жидкость-жидкость (LLPS). В этом процессе они образуют плотные капли в клетках и регулируют передачу сигналов в RAS.

Команда предложила новый механизм, согласно которому части SOS1 прилипают к SH3-доменам и могут связывать несколько NSH3-доменов благодаря своему сродству. При этом гибкий CSH3-домен притягивает другие свободные молекулы SOS1. В результате белок GRB1 действует как мост, приводя к образованию больших гибких доменов, богатых GRB2 и SOS1.

Таким образом, впервые предложен механизм LLPS для GRB2 и SOS1.

Столь подробное изучение клеточной сигнализации помогает понять, как возникают патологии, когда она не функционирует. Исследования могут вдохновить на создание новых методов лечения рака.

Результаты опубликованы в Chemical Science.

26.10.2024