В клетке есть специальные привратники — ядерные поры. Эти крошечные, но сложно устроенные комплексы управляют всем, что попадает из цитоплазмы в ядро и обратно. Они работают быстро и умеют отбирать только нужные молекулы. Если эта система ломается, развиваются болезни, особенно нейродегенеративные — те, что поражают нервную систему.

Ученые давно ломают голову над тем, как каждой поре удается за доли секунды принимать решение, кого пропустить внутрь, а кому отказать. Недавно исследователи из Рокфеллеровского университета вместе с международной командой во главе с Еврейским университетом в Иерусалиме наконец-то представили подробную карту того, как именно молекулы проходят через эти ворота. Они соединили эксперименты и компьютерное моделирование. Статью опубликовали в журнале PNAS, и эта модель открывает дорогу новым медицинским и биотехнологическим разработкам.

Майкл П. Раут, который руководит лабораторией клеточной и структурной биологии в Рокфеллеровском университете и изучает поры десятилетиями, говорит:

Теперь можно моделировать генетические поломки или воздействие лекарств, а потом проверять самые перспективные идеи в опытах. Например, изучать, как возникают болезни, связанные с неправильной работой пор, и тестировать лекарства, которые на них воздействуют.

Через мостик

Ученые уже знали, что движение через поры — это строго регулируемый, избирательный и очень быстрый процесс. Поры участвуют в управлении генами и поддержании порядка в клетке. По словам Раута, каждая пора в пятьсот раз тоньше человеческого волоса, но пропускает миллионы молекул в минуту, одновременно отсеивая всё лишнее. Соавтор исследования Барак Равех из Еврейского университета добавляет: непонятно было, как поры так быстро различают молекулы разного размера, назначения и сложности. Всё потому, что эти ворота настолько малы, что заглянуть внутрь напрямую почти невозможно.

Раньше представляли пору как механический затвор или как гелевую мембрану с дырочками фиксированного размера. Но эти объяснения плохо вязались с реальным устройством пор, их скоростью, гибкостью и тем, что даже крупные молекулярные сборки проходят через них очень быстро.

В новом исследовании ученые собрали воедино разрозненные экспериментальные данные и теоретические догадки, а потом построили компьютерную модель. Она показывает, что происходит на молекулярном уровне за тысячные доли секунды. Так им удалось выделить десять конструктивных особенностей, которые вместе и обеспечивают невероятную эффективность и надежность пор.

Главная особенность — густой и подвижный «лес» из гибких белковых нитей, которые называются FG-повторами. Они заполняют внутренность поры. Этот лес постоянно колышется, в нем то и дело появляются и исчезают проходы. Маленькие молекулы проскальзывают сами. А крупные могут пройти только в компании со специальными переносчиками — ядерными транспортными рецепторами. Эти рецепторы скользят между нитями, проводя свой груз через плотное и вечно движущееся поле. Система работает с запасом прочности и очень чутко реагирует на изменения. Раут объясняет образно: представьте себе огромный, вечно меняющийся танец на мосту. Нити FG-повторов — это толпа, которая непрерывно движется. Через нее проходят только те, у кого есть подходящая пара — транспортные рецепторы. А все остальные, кто не умеет танцевать, остаются в стороне.

Модель проверили на нескольких независимых наборах данных, и она точно предсказала ранее неизвестные особенности поведения молекул. Оказалось, что нечеткие, мимолетные контакты между рецепторами и нитями сильно повышают эффективность. Благодаря этому через поры проходят даже огромные грузы вроде рибосом или вирусных частиц.

До сих пор мы не могли «увидеть» работу поры в действии, только гадали по косвенным признакам. Теперь у нас есть компьютерная модель, которая показывает процесс в движении. Это как если бы раньше мы изучали футбол по фотографиям игроков, стоящих на месте, а теперь посмотрели запись матча.

Для науки это означает, что мы можем проверять гипотезы на виртуальной модели, а не только ставить долгие и дорогие опыты вслепую. Можно нажимать мысленные рычаги: «сломать» какой-нибудь белок в поре и сразу увидеть, к чему это приведет. Это ускорит исследования рака, болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза — ведь все они связаны со сбоями в работе ядерных пор.

В реальной жизни польза может оказаться даже прорывной.

• Во-первых, появятся мишени для лекарств. Если мы знаем, какая именно деталь в поре ломается при болезни, можно создать препарат, который ее чинит.
• Во-вторых, модель может стать чертежом для искусственных нанопор.

Представьте себе крошечные фильтры, которые сами решают, какие молекулы пропускать. Их можно использовать для доставки лекарств точно в ядро больной клетки или для создания сверхчувствительных биосенсоров, которые улавливают единичные молекулы вирусов или токсинов. Это уже не чистая биология, а инженерная задача, но природа подсказала нам готовое решение.

Исследование опирается на вычислительную модель, которая, какой бы подробной она ни была, остается упрощением реальности. Авторы сами признают: «остаются большие неизвестные о том, как работает ядерный транспорт на молекулярном уровне». Модель собрали из кусков экспериментальных данных, полученных разными методами и в разных условиях. Не все эти данные одинаково точны, а некоторые, возможно, противоречат друг другу — исследователи сами сглаживали эти противоречия при сборке. Кроме того, в реальной клетке поры работают не в вакууме, а в окружении тысяч других белков, которые могут влиять на их поведение. Модель этого окружения пока не учитывает. Наконец, проверка модели на „независимых данных“ — это хорошо, но окончательным судьей всегда остается живой эксперимент, а его возможности ограничены. Так что представленную картину стоит воспринимать не как истину в последней инстанции, а как самую правдоподобную гипотезу на сегодня, которую обязательно будут уточнять и пересматривать.

Ранее ученые выяснили, как клеточные ядра организуют работу мозга.