Белковый комплекс FAN1-PCNA защищает от болезни Гентингтона
Болезнь Гентингтона — генетическое заболевание, которое разрушает нервные клетки мозга, лишая человека контроля над телом и разумом.
Ученые из Университета Томаса Джефферсона во главе с Анной Плюценник обнаружили, как именно это происходит на молекулярном уровне. Вместе с коллегами — аспирантом Фэнлинь Ли, научным сотрудником Ашутoшем Фaдте и постдоком Маюри Бхатиа — она выяснила, что определенный белковый комплекс может исправлять поврежденную ДНК и, возможно, станет мишенью для терапии.
Результаты опубликованы в издании Nature Communications.
При болезни Гентингтона в ДНК возникает аномальный повторяющийся участок. С возрастом он удлиняется, и нити ДНК начинают «путаться», как рубашка, застегнутая не на те пуговицы. Из-за этого образуются лишние петли, которые растягивают молекулу. В результате клетки производят токсичный белок, убивающий нейроны.
Ранее ученые заметили, что мутации в белке FAN1 ускоряют или замедляют развитие болезни. Плюценник предположила, что FAN1 может «отрезать» эти опасные петли. Чтобы проверить гипотезу, команда рассмотрела под электронным микроскопом, как FAN1 взаимодействует с ДНК. Оказалось, он работает как ножницы в паре с другим белком — PCNA. Вместе они стабилизируют структуру и обрезают лишнее. Но если в FAN1 есть мутации, связь с PCNA слабеет, и механизм дает сбой — будто ножницы затупились.
Если усилить взаимодействие FAN1 и PCNA или увеличить количество FAN1, это может отсрочить начало болезни, — говорит Плюценник.
Открытие не только объясняет механизм Гентингтона, но и указывает на потенциальную мишень для лечения.
Этот прорыв важен по трем причинам:
- Механизм болезни — теперь понятно, как именно мутации в FAN1 влияют на скорость развития Гентингтона.
- Терапевтическая мишень — FAN1-PCNA комплекс можно попытаться стабилизировать лекарствами.
- Принцип для других болезней — аналогичные «петли» в ДНК встречаются при других нейродегенеративных заболеваниях, и подход может сработать там.
Пока исследование проведено in vitro — в пробирке, а не в живом мозге. Не факт, что усиление FAN1 сработает так же эффективно в нейронах человека. Кроме того, болезнь Гентингтона затрагивает не только ДНК, но и другие процессы, которые этот метод не исправит.
Ранее ученые нашли способ уменьшит гибель нейронов при болезни Гентингтона.
