Asian Journal of Organic Chemistry: Можем повторить успех открытия пенициллина

В природе есть много химических соединений с целебными свойствами. Например, пенициллин, который открыли в плесени Penicillium. Это открытие изменило подход к лечению бактериальных инфекций и показало, как важны природные соединения в медицине.

С тех пор учёные ищут новые биологически активные вещества в растениях, грибах и бактериях, чтобы создавать новые лекарства.

Недавно учёные обратили внимание на две группы биоактивных соединений природного происхождения: виолацеоиды A-F из гриба Aspergillus violaceofuscus и эутископаролы A-G из гриба Eutypella scoparia. Эти соединения похожи по структуре, они могут быть полезны в борьбе с малярией и бактериями. В 2014 и 2020 годах их открыли, а затем учёные работали над получением этих соединений в больших количествах для дальнейшего изучения.

Учёные из Токийского научного университета под руководством доцента Такацугу Мурата и профессора Исаму Шиина разработали метод синтеза эутископарола А и виолацеида С. Их исследование, опубликованное в журнале Asian Journal of Organic Chemistry, может помочь в создании новых методов лечения или лекарств.

Эутископарол — это группа соединений, фармакологическая активность которых не была изучена. Учёные хотели исследовать их с помощью искусственного синтеза, чтобы поддержать разработку новых лекарств.

Исследователи упростили производство, используя ретросинтетический анализ. Этот метод позволяет разделить сложные молекулы на более простые и доступные материалы. С его помощью учёные синтезировали эутископарол А и виолацеид С из динитрилов через промежуточные продукты виолацеида А.

Динитрилы были выбраны потому, что их легко получить и можно превратить в альдегиды — предшественники промежуточных продуктов виолацеида А. Для этого динитрил сначала превращали в диэфир, а затем защищали гидроксигруппы с помощью TBDPS-группы. После восстановления эфира получался диол, в котором селективно защищалась одна гидроксигруппа с образованием ТГП-эфира. Окисление этого эфира давало альдегид.

Исследователи синтезировали промежуточные продукты виолацеида А и рак-виолацеида В с помощью нескольких реакций. Сначала альдегид алкилировали, чтобы получить промежуточное соединение, которое превращали в олефин мезилированием или реактивом Джулии — Коциенски. Затем изопропиловым спиртом убирали защитную группу THP, получая спирт. После этого из спирта удаляли две группы TBDPS, и получался виолацеид А. Рак-виолацеид B синтезировали аналогично.

Исследователи усовершенствовали процесс синтеза. Они получили виолацеид А за 8 шагов с выходом 33%, что больше, чем в предыдущей 10-шаговой схеме с выходом 11%. Также они синтезировали рак-виолацеид B (rac-2) за 8 этапов с выходом продукта 35%, это превышает результат предыдущего 9-стадийного процесса с выходом 15%.

После успешного синтеза промежуточных продуктов учёные получили виолацеид C и эутископарол A.

Виолацеид С синтезировали, гидрогенизируя двойную связь в виолацеиде А. Это позволило эффективно получить виолацеид С.

Чтобы синтезировать эутископарол А, две из трёх гидроксигрупп в виолацеиде А метилировали. Для этого реакционную смесь подвергли рефлюксации с карбонатом калия и йодометаном.

В целом, виолацеоид C был синтезирован за девять шагов с выходом 30%, а эутископарол A — за девять шагов с выходом 28%.

Усовершенствованный метод синтеза позволяет легче и в большем масштабе получать эти соединения. Это может помочь в дальнейших исследованиях их возможных терапевтических свойств.

Мы планируем изучить фармакологические эффекты виолацеида А и эутископарола С, которые могут включать цитотоксическую, антибактериальную и противомалярийную активность, — заключает профессор Шиина.

09.08.2024