Science Advances: Открытие приведет к разработке лекарства от мышечной дистрофии

С тех пор, как в 1960-х годах Джерри Льюис начал проводить телемарафоны, миллионы людей познакомились с редким заболеванием — мышечной дистрофией.

За прошедшие годы медицинский мир узнал много нового, в том числе и то, что существует более 30 близкородственных заболеваний, которые могут вызывать постепенную дегенерацию мышц, лишающую ребенка возможности ходить и в конечном итоге нарушающую функции других органов. По оценкам, в США 250 000 человек живут с мышечной дистрофией (МД). Несмотря на то, что благодаря усовершенствованным методам лечения многие из них живут дольше, лекарство от них пока не найдено.

Теперь в исследовании, проведенном под руководством ученых из Детской больницы Цинциннати, опубликованном 25 августа 2023 г. в журнале Science Advances, сообщается о совершенно новом подходе к предотвращению симптомов мышечной дистрофии. Исследование посвящено роли митохондрий — крошечных органелл внутри клеток, которые перерабатывают питательные вещества в энергию, необходимую клеткам для выживания.

Мы выявили основной компонент, вызывающий заболевание мышечной дистрофией, — это поры проницаемости митохондрий, — говорит автор исследования Джеффри Молкентин (Jeffery Molkentin), доктор философии.

Если предотвратить функционирование этой поры, то дистрофическое заболевание в изученных нами моделях мышей практически полностью исчезает. Мы видим, что защита сохраняется до одного года жизни мыши, что соответствует примерно 40 годам жизни человека.

Молкентин является широко известным экспертом в области фундаментальной науки о функционировании и формировании мышечных клеток. Он является одним из исполнительных директоров Института сердца Детской больницы Цинциннати и директором Отдела биологии сердечно-сосудистой системы. Он изучает мышечные дистрофии уже более 20 лет.

Молкентин предупреждает, что это открытие было сделано на основе наблюдений за результатами у мышей, генетически модифицированных для отсутствия двух генов, контролирующих образование переходной поры проницаемости митохондрий (MPTP). Для разработки безопасного и эффективного лечения людей с МД потребуется гораздо больше исследований, чем этот ранний успех.

Митохондрии в центре внимания

Органеллы митохондрии окружены собственной мембраной. Однако при окислительном стрессе или патологической перегрузке ионами кальция (Ca2+) митохондрии открывают поры в своей защитной мембране. Поступление избыточного количества кальция приводит к разрыву органеллы, что, в свою очередь, вызывает гибель мышечных волокон, приводящую в конечном итоге к истощению целых групп мышц.

Подобный процесс гибели клеток, регулируемый митохондриальной порой, наблюдался и при других заболеваниях, включая повреждение сердечной мышцы после инфаркта и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз (БАС).

В данном исследовании Молкентин с коллегами раскрывают механизмы, действующие при разрушении митохондрий при МД. Группа установила, что два гена у мышей — Slc25a4 и Ppif — работают совместно, опосредуя образование нежелательной поры. Контроль одного из них по отдельности лишь замедлял прогрессирование МД, но отсутствие обоих вместе останавливало этот процесс.

Мы нашли прямое доказательство того, что эти гены производят необходимые компоненты, управляющие гибелью клеток, что открывает ранее не признанный путь для потенциального лечения МД и других некротических заболеваний, — говорит Молкентин.

Задачи на будущее

Разработка лекарственного средства для защиты митохондрий в мышечных клетках потребует еще много исследований, считает Молкентин.

Ген мыши Ppif продуцирует белок CypD. Исследователи уже много лет назад установили, что иммуноподавляющий препарат циклоспорин А может блокировать этот белок, однако длительное применение этого препарата в высоких дозах сопряжено со значительным риском побочных эффектов. На животных моделях MD этот препарат лишь незначительно замедляет развитие болезни.

Между тем, мышиный ген Slc25a4 кодирует белок ANT1. Лекарств, нацеленных на этот белок, не существует. Известные соединения, связывающиеся с этим белком, смертельно токсичны, поэтому необходимы новые.

Если удастся найти нетоксичный ингибитор ANT, который также сможет воздействовать на митохондриальную пору, наши результаты позволяют предположить, что комбинированное лечение низкими дозами ингибитора CypD может стать новой терапевтической стратегией, — говорит Молкентин.

Такое лечение может принести пользу как самостоятельно, так и в сочетании с другими генными терапиями.

Сможет ли такое лечение «вылечить» мышечную дистрофию? Об этом пока рано говорить. В данном исследовании изучались исключительно скелетные мышцы. Потребуются дополнительные исследования, чтобы определить, защитит ли подход, основанный на защите митохондрий, также и от повреждений сердца или других нарушений функций органов, связанных с МД.

26.08.2023