Препарат ONC201 увеличивает выживаемость пациентов с глиомой вдвое

Впервые исследователи нашли потенциального кандидата в лекарственные препараты, который улучшил результаты лечения пациентов с одним из видов детских опухолей головного мозга, для которых не существует эффективных методов лечения.

Препарат, получивший название ONC201, почти вдвое увеличил выживаемость пациентов с диффузной глиомой средней линии (ДМГ) или диффузной внутримозговой понтинной глиомой (ДИПГ) по сравнению с предыдущими пациентами.

О полученных результатах сообщает международная группа исследователей, возглавляемая Онкологическим центром Рогеля при Мичиганском университете и Центром педиатрических опухолей головного мозга имени Чада Карра.

В статье не только сообщается о результатах двух клинических испытаний ранней стадии, но и раскрываются механизмы, лежащие в основе успешного применения препарата при этих опухолях. Работа опубликована в журнале Cancer Discovery, который издает Американская ассоциация онкологических исследований.

Диффузные глиомы средней линии, включая DIPG с мутацией H3K27M, отличаются особой агрессивностью, а общая выживаемость составляет 11-15 месяцев. Эти опухоли чаще всего встречаются у детей и молодых взрослых. Единственным доступным методом лечения является облучение, но даже оно затруднено, поскольку опухоли располагаются в областях мозга с важнейшими функциями.

Это невероятно сложная для лечения опухоль, — сказал старший автор исследования Карл Кошман, доктор медицины, доцент кафедры детской нейроонкологии и клинический научный руководитель детского центра опухолей головного мозга имени Чада Карра при Медицинском центре Мичигана.

До этого исследования было проведено более 250 клинических испытаний, которые не смогли улучшить результаты. Это серьезная трещина в броне.

В ходе двух клинических испытаний ONC201 у 71 пациента с диффузными глиомами средней линии с мутацией H3K27M медиана общей выживаемости составила около 22 месяцев для опухолей, не имевших рецидивов на момент включения в исследование. Почти треть пациентов прожила более двух лет.

Препарат ONC201 прошел необычный путь к клиническим испытаниям. Изначально препарат был разработан для воздействия на дофаминовые рецепторы, которые повышены в различных опухолях, но исследователи убедились, что он преодолевает гематоэнцефалический барьер, что является одной из самых сложных задач при разработке лекарств для лечения опухолей мозга. Первые испытания на глиобластоме не увенчались успехом, однако у небольшого числа пациентов с ДМГ, несущих мутацию H3K27M, результаты оказались более многообещающими. Не понимая, почему препарат лучше работает у этих пациентов, была начата фаза 1 испытаний на детях и молодых взрослых с ДМГ с мутацией H3K27M.

Тем временем Кошман и его соавтор Шрирам Веннети, доктор медицины, доктор философии, пытались выяснить, что происходит в этих опухолевых клетках.

В ходе исследования они собирали спинномозговую жидкость у пациентов. Они использовали эту жидкость для анализа метаболических изменений и обнаружили, что ONC201 проникает в опухолевые клетки и воздействует на митохондрии. У пациентов, ответивших на лечение препаратом, наблюдалось увеличение количества метаболита L-2HG, вырабатываемого опухолевыми клетками.

Кошман назвал этот результат «очень неожиданным». Команда обнаружила, что увеличение количества L-2HG отменяет эпигенетические сигналы, определяющие опухоль, заставляя опухолевые клетки больше дифференцироваться и меньше делиться. Чем дольше пациенты принимали ONC201, тем больше опухолей демонстрировали эти эпигенетические изменения.

Это может объяснить, почему данная популяция пациентов так хорошо реагировала на препарат, поскольку у них были специфические эпигенетические нарушения, которые можно было выключить с помощью ONC201. Опухоли имеют эпигенетические изменения, вызванные мутацией H3K27M, а ONC201 метаболически отменяет эти изменения, — сказал Веннети, доцент кафедры патологии и педиатрии и директор по научным исследованиям Центра педиатрических опухолей головного мозга имени Чада Карра при Медицинском центре Мичигана.

В настоящее время проводятся дополнительные клинические испытания, в том числе тестирование ONC201 в комбинации с другими методами лечения. Исследователи Центра детской опухоли головного мозга имени Чада Карра при Университете Мичигана также продолжают искать пути преодоления резистентности к ONC201 с помощью комбинаций препаратов.

Кошман отмечает, что даже почти двукратное увеличение выживаемости недостаточно для семей пациентов с таким диагнозом, поскольку опухоль остается очень смертоносной. Но он надеется, что этот первый шаг приведет к более значительным скачкам в будущем.

Пока у нас есть популяция пациентов, для которой раньше не было лекарства, а теперь мы видим, что многие опухоли реагируют на него. У нас есть платформа, на которую можно опираться, и мы можем объяснить, почему это работает, — говорит он.

«Мы очень рады этому исследованию и предполагаем, что в ближайшем будущем ONC201 станет стандартом лечения для этих пациентов», — заключает Веннети.

16.08.2023