Новая разработка предсказывает функциональные последствия генетических вариантов

В новом исследовании ученые из Медицинской школы Икан при Маунт-Синай представили LoGoFunc, передовой вычислительный инструмент, который предсказывает патогенные варианты усиления и ослабления функции в геноме.

В отличие от существующих методов, которые в основном фокусируются на потере функции, LoGoFunc различает различные типы вредных мутаций, предлагая потенциально ценные сведения о различных исходах заболеваний.

Результаты исследования описаны в онлайновом выпуске журнала Genome Medicine.

Генетические вариации могут изменять функции белков, при этом одни мутации повышают активность или вводят новые функции (усиление функции), а другие снижают или устраняют функцию (потеря функции). Эти изменения могут иметь значительные последствия для здоровья человека и лечения заболеваний.

Имеющиеся в настоящее время инструменты не позволяют провести различие между усилением и потерей функции, что и побудило нас разработать LoGoFunc. Это важно, потому что эти варианты по-разному влияют на активность белка, что сказывается на исходе заболевания. Мы создали инновационный инструмент, который устраняет критический пробел в этой области, предоставляя практический способ понять функциональные последствия генетических вариаций в больших масштабах, — говорит соавтор Юваль Итан, доктор философии, доцент кафедры генетики и геномных наук и основной сотрудник Института персонализированной медицины Чарльза Бронфмана в Икан-Маунт-Синай.

LoGoFunc использует машинное обучение на базе данных известных патогенных мутаций с усилением и ослаблением функции, выявленных в литературе. Он учитывает широкий спектр из 474 биологических характеристик, включая данные о белковых структурах, предсказанных AlphaFold2, и сетевые характеристики, отражающие взаимодействия между белками человека. По словам исследователей, LoGoFunc, протестированный на наборах данных из Human Gene Mutation Database и ClinVar, продемонстрировал высокую точность в предсказании вариантов с усилением, ослаблением функции и нейтральных вариантов.

Помимо персонализированной медицины, LoGoFunc имеет значение для поиска лекарств, генетического консультирования и ускорения генетических исследований. Его доступность способствует сотрудничеству и позволяет получить полное представление о влиянии вариантов на весь геном человека, — говорит один из соавторов Авнер Шлессингер, доктор философии, профессор фармакологических наук и заместитель директора Центра открытия терапевтических средств в Маунт-Синай.

Поэтому мы считаем, что LoGoFunc открывает перспективы для точной медицины, позволяя разрабатывать более индивидуальные методы лечения с учетом генетических особенностей человека.

Исследователи предупреждают, что, хотя эти результаты являются значительным шагом вперед, их применение в клинической практике требует дальнейшей проверки и интеграции с другой медицинской информацией. Прогнозы LoGoFunc основаны на обучающих данных и присущих им предположениях. Для получения достоверных результатов очень важна постоянная проверка. Поскольку генетические данные продолжают расти, совершенствование возможностей LoGoFunc и расширение сферы его применения являются приоритетными задачами будущих исследований.

Устраняя пробелы, этот инструмент улучшает наше понимание генетических вариаций, которые способствуют развитию заболеваний, прокладывая путь к персонализированным стратегиям лечения и открытию лекарств, — говорит первый автор исследования Дэвид Стайн, кандидат наук в Icahn Mount Sinai.

Мы считаем, что LoGoFunc станет мощным инструментом для расшифровки функциональных последствий генетических вариаций. Потенциальные возможности его применения обширны, но постоянная работа по его проверке обеспечит его применение в реальном мире.

14.12.2023