Neuron: Найден новый механизм развития синдрома хрупкой Х-хромосомы

Синдром хрупкой Х-хромосомы, наиболее распространенная форма наследственной умственной отсталости, может проявляться в клетках мозга еще до рождения, хотя обычно не диагностируется до трехлетнего возраста или позже.

В новом исследовании, опубликованном сегодня в журнале Neuron, ученые из Университета Висконсин-Мэдисон показали, что FMRP, белок, дефицит которого наблюдается у людей с синдромом хрупкой Х, играет роль в функционировании митохондрий — части клетки, вырабатывающей энергию, — во время пренатального развития. Полученные результаты в корне меняют представление ученых о причинах развития синдрома хрупкой Х-хромосомы и позволяют предложить потенциальный способ лечения клеток мозга, поврежденных в результате этой дисфункции.

Исследование, проведенное под руководством четырех постдокторантов — Минджи Шен, Кариссы Сируа, Ю (Кристи) Гуо и Менг Ли, работавших в лаборатории Синью Чжао, профессора нейронаук и исследователя нейроразвивающих заболеваний в Центре Вайсмана UW-Madison, показало, что FMRP регулирует ген RACK1, способствуя функционированию митохондрий. Используя препарат, улучшающий работу митохондрий, они смогли спасти клетки мозга, поврежденные в результате отсутствия FMRP.

У людей с FXS может наблюдаться задержка в развитии — они не могут сидеть, ходить или говорить в положенном возрасте, — а также легкая или тяжелая умственная отсталость, неспособность к обучению, социальные и поведенческие проблемы. Примерно у половины из них также диагностируется расстройство аутистического спектра.

В предыдущем исследовании Чжао обнаружил, что митохондрии у мышей с дефицитом FMRP, имитирующим FXS, были меньше и нездоровы. Погрузившись глубже, они также обнаружили, что FMRP регулирует гены, участвующие в процессе деления-слияния митохондрий — процессе, при котором митохондрии сливаются в большую форму, чтобы производить больше энергии для клетки.

Для проведения исследования ученые выращивали клетки мозга, называемые нейронами, из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Поскольку стволовые клетки были получены от людей с FXS, исследователи могли изучать развитие заболевания на клеточном уровне, определяя, испытывают ли митохондрии в клетках человека проблемы, сходные с теми, что наблюдаются у мышей.

И действительно, мы обнаружили, что нейроны человека также имеют фрагментированные (меньшие по размеру) митохондрии, — говорит Чжао.

Кроме того, в нейронах, полученных от пациентов с FXS, было обнаружено меньшее количество митохондрий, чего не наблюдалось в нейронах мышей, моделирующих FXS.

В нейронах человека дефицит двойной. Не только в делении-слиянии, но и, вероятно, в производстве митохондрий, — говорит Чжао.

Хотя уже давно известно, что FMRP глубоко вовлечен в развитие FXS, новое открытие указывает на роль этого белка в раннем развитии заболевания.

Симптомы FXS проявляются в течение длительного времени после рождения ребенка. Многие дети, на первый взгляд, развиваются типично, но затем обнаруживают замедленное развитие, аутистические черты или отклонения в развитии. Диагноз FXS обычно ставится детям в возрасте трех лет и старше.

Поэтому многие ученые считают, что FMRP более важен для состояния постнатального созревания, — говорит Чжао.

FMRP — это белок, регулирующий использование мессенджерной РНК, своего рода рабочей копии ДНК, которая используется для производства белков, обеспечивающих функционирование клеток. Исследователи обнаружили, что многие нити мРНК, взаимодействующие с FMRP, связаны с аутизмом, что позволяет установить молекулярную связь между FXS и расстройствами аутистического спектра. Неожиданно оказалось, что многие мРНК, связанные с FMRP, экспрессируются генами, относящимися к категории необходимых — генами, которые очень активны во время пренатального развития, но менее активны после рождения.

Это означает, что FMRP выполняет в пренатальном развитии функцию, о которой мы раньше не задумывались, — говорит Чжао.

Тот факт, что мы обнаружили, что FMRP также регулирует пренатальное развитие, действительно интересен и указывает на то, что то, что мы наблюдаем при синдроме хрупкой Х, некоторые из эффектов уже произошли в ходе пренатального развития.

Одним из таких важных генов является RACK1, роль которого при FXS была определена впервые.

Когда уровень RACK1 в нейронах при синдроме хрупкой Х-хромосомы снижен, митохондрии страдают, и в нейронах наблюдается дефицит митохондрий и повышенная возбудимость, как у незрелых нейронов. Но когда мы вновь вводим RACK1, мы можем это исправить, — говорит Чжао.

Используя культивированные нейроны, полученные от людей с FXS, для поиска лекарств, исследователи нашли препарат лефлуномид, который устраняет дефицит митохондрий. Лекарство улучшает работу митохондрий и снижает повышенную возбудимость нейронов.

Далее Чжао хочет провести детальный биохимический анализ митохондриальной дисфункции и выяснить, какие ключевые белки в меньшей степени присутствуют в нейронах, пораженных FXS. Она также работает над тем, чтобы лучше понять, как RACK1 и лефлуномид помогают восстановить митохондриальную функцию.

10.10.2023