Nature Communications: Слияние онкопротеинов может вызывать рак

Многие виды рака вызываются слиянием онкопротеинов — молекул, которые образуются при перестройке ДНК, в результате чего части двух разных белков экспрессируются как один. Некоторые слившиеся онкопротеины спонтанно образуют внутри клеток конденсаты, которые способствуют развитию рака.

В новом исследовании Детской исследовательской больницы Святого Иуды был разработан метод изучения этого биофизического процесса в клетках, а затем эта информация была использована для прогнозирования поведения других слитых онкопротеинов. Результаты исследования, дающие представление о раковых заболеваниях, вызванных слиянием онкопротеинов, опубликованы сегодня в журнале Nature Communications.

Хотя гены определяют все наши качества, они не являются неизменными. Гены состоят из ДНК, которая постоянно считывается и реплицируется. При этом могут возникать ошибки, а иногда часть ДНК может разорваться и вновь соединиться в другом месте. Это может привести к склеиванию двух ранее независимых генов, в результате чего образуется слитый белок. Эти неестественные белки сохраняют свойства обоих исходных компонентов, что может иметь катастрофические последствия для клеток.

Выяснилось, что слитые белки являются онкогенными факторами в 15% случаев рака человека, — говорит Ричард Криваки (Richard Kriwacki), доктор философии, сотрудник отделения структурной биологии Университета Сент-Джуд.

Эти слитые онкопротеины могут вмешиваться в клеточные регуляторные пути, участвующие в росте и дифференцировке клеток, что приводит к неконтролируемому делению клеток и развитию рака.

Секреты в каплях

Мы предположили, что приобретение способности образовывать конденсаты может быть связано с онкогенными свойствами слившихся онкопротеинов, — поясняет Кривацкий.

Биомолекулярные конденсаты могут образовываться в результате процесса, называемого фазовым разделением жидкость-жидкость, при котором биомолекулы отделяются от окружающей локальной среды и образуют свой собственный отсек, подобно каплям масла в воде. Было показано, что конденсаты являются очень мощным инструментом, позволяющим клетке регулировать множество различных процессов. Однако когда сливающийся онкопротеин обладает способностью образовывать конденсат, он может посеять хаос в наших клетках.

Кривацки и его сотрудники задались целью выяснить, насколько слияние онкопротеинов взаимосвязано с процессом разделения фаз.

Код поведения конденсата слитых онкопротеинов

Вначале исследователи изучили 166 слившихся онкопротеинов в клетках, чтобы определить, разделяются ли они по фазе. Затем они распределили их по категориям, что, по словам соавтора первого исследования Хажина Ширнехи (Hazheen Shirnekhi), доктора философии, сотрудника отделения структурной биологии St. Jude.

Конденсаты были разного размера, разной формы и располагались в разных областях клетки, — говорит Ширнехи.

Компьютерной программе было трудно беспристрастно распознать конденсаты, поэтому нам пришлось делать это вручную. Это заняло много времени.

В результате проведенной работы выяснилось, что 58% исследованных слитых онкопротеинов образуют конденсаты, что открывает путь к дополнительным открытиям.

Мы обнаружили, что большое количество слитых онкопротеинов, образующих конденсаты, особенно в ядре, имеют функциональные особенности, связанные с регуляцией экспрессии генов, — говорит Кривацки.

Цитоплазматические слитые онкопротеины, образующие конденсаты, имели функциональные особенности, связанные с регуляцией клеточной сигнализации.

Эти наблюдения позволяют предположить, что слитые онкопротеины проявляют свои онкогенные свойства, изменяя регуляцию генов или пути передачи клеточных сигналов путем образования конденсатов.

Машинное обучение раскрывает масштабы явления

Помимо связей с клеточными функциями, в белковых последовательностях слитых онкопротеинов, образующих конденсаты, стали проявляться закономерности. Эти закономерности связаны с так называемыми физико-химическими особенностями, такими как количество полярных аминокислот, заряженных групп или неупорядоченных областей.

При изучении последовательностей онкопротеинов, образующих конденсаты, мы заметили особенности, отличающие их от онкопротеинов, не образующих конденсатов, — поясняет соавтор исследования Сварненду Трипати (Swarnendu Tripathi), доктор философии, сотрудник отделения структурной биологии St. Jude.

Это побудило нас отобрать 25 нередуцируемых признаков и использовать науку о данных для предсказания того, образует ли слитый онкопротеин конденсат или нет.

Этот аспект науки о данных позволил исследователям на основе 166 образцов обучить алгоритм машинного обучения с использованием этих 25 признаков. Затем вычислительная модель была применена для предсказания поведения слияния онкопротеинов, ассоциированных с различными типами рака, для ~3 000 других слияний онкопротеинов.

Модель предсказала, что до 67% из этих дополнительных слитых онкопротеинов могут образовывать конденсаты. Прогнозы образования конденсатов были проверены для подмножества слившихся онкопротеинов.

При независимом тестировании с использованием слияний, не использовавшихся в обучении, было показано, что точность модели составляет 80%, — отмечает Трипати.

Это исследование создает фундаментальную основу для определения механизмов, лежащих в основе онкогенных свойств слитых онкопротеинов, что позволит целенаправленно ингибировать их с помощью фармацевтических препаратов или альтернативных подходов.

Мы стремимся выяснить взаимосвязь между образованием конденсата, изменением экспрессии генов и онкогенезом, — поясняет Кривацки.

Мы сотрудничаем с коллегами, чтобы как можно тщательнее изучить вопрос причинно-следственной связи.

Как подчеркивает Кривацки, понимая глубинные механизмы, мы создаем основу для потенциальных инновационных терапевтических подходов к борьбе с раком, вызванным слиянием онкопротеинов.

28.09.2023