JI: В-клетки вырабатывают антитела, которые подавляют аутоиммунный патогенез

Исследователи обнаружили новый механизм, лежащий в основе ранее опубликованного наблюдения о том, что инфицирование бактериями стрептококка группы А снижает риск развития впоследствии диабета 1-го типа.

В журнале Journal of Immunology сообщается, что вакцинация новорожденных мышей стрептококком группы А способствовала клональному росту врожденных В-клеток, которые вырабатывают антитела против N-ацетил-D-глюкозамина, или GlcNAc. GlcNAc — это производное сахара глюкозы, которое входит в состав клеточной стенки стрептококков группы А, а также в состав антигенов инсулин-продуцирующих бета-клеток поджелудочной железы, которые образуются в результате посттрансляционных модификаций GlcNAc.

Исследователи из Университета Алабамы в Бирмингеме показали, что ассоциации снижения риска развития диабета 1 типа после инфицирования стрептококками группы А зависят от этих GlcNAc-специфических B-1 B-клеток. В-1 клетки у мышей — это тип В-клеток, которые производят естественные антитела, то есть антитела, вырабатываемые без инфекции. Такие естественные антитела могут помочь в выработке толерантности — процесса, в ходе которого иммунная система учится терпимо относиться к собственным тканям, а не атаковать их.

Обнаружение роли B-1 B-клеток «демонстрирует возможность использования репертуара естественных антител при рассмотрении терапевтических стратегий лечения диабета 1 типа», — говорит Джон Кирни, доктор философии, профессор кафедры микробиологии UAB, возглавлявший исследование.

Аутоиммунные заболевания, такие как диабет 1-го типа, являются результатом неспособности поддерживать толерантность. При диабете 1-го типа иммунная система атакует и уничтожает бета-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин. Инсулин — это гормон, который помогает клеткам использовать глюкозу для получения энергии. Потеря выработки инсулина после гибели бета-клеток приводит к пагубному повышению уровня глюкозы в крови, что может привести к инвалидности, включая слепоту, болезни сердца и почечную недостаточность.

Как и другие исследователи, ученые из UAB впервые показали, что иммунизация новорожденных мышей в возрасте 14 дней мертвым или живым стрептококком группы А защищает их от диабета 1 типа по сравнению с контрольной группой. В отличие от этого, иммунизация взрослых особей этого штамма мышей, склонных к развитию диабета, не защищала их, так что время было ключевым фактором защиты.

В возрасте от 10 до 12 недель у наивных мышей с диабетом наблюдалась значительная инфильтрация В- и Т-клеток в поджелудочной железе и разрушение мембраны вокруг панкреатических островков, содержащих бета-клетки. У неонатально иммунизированных мышей этих патологических изменений не наблюдалось.

Неонатально иммунизированные мыши вырабатывали иммуноглобулин M, или IgM, который связывался с углеводами группы А и GlcNAc. Кроме того, у мышей наблюдалось клональное расширение клональных клеток B-1b, реагирующих на углеводы группы А с низкой частотой.

Исследователи UAB создали моноклональные антитела, реагирующие на углевод группы А, чтобы исследовать возможные мишени антител IgM, и обнаружили, что моноклональные антитела распознают части антигена GlcNAc, связанные с секреторными гранулами инсулина, известные как эпитопы, на панкреатических бета-клетках. Эти моноклональные антитела, реагирующие на углеводы группы А, обладали устойчивой реактивностью в отношении панкреатических островков как человека, так и мыши.

Оказалось, что эти эпитопы образуются во время аутофагосомальной деградации зрелых углеводов — одного из этапов апоптоза, или запрограммированной клеточной смерти, бета-клеток. Эксперименты показали, что реакция GlcNAc-реактивных В-клеток на стрептококки группы А, по-видимому, задерживает развитие диабета 1-го типа, потенциально способствуя эффективному очищению апоптотических бета-клеток, тем самым ограничивая активацию киллерных и хелперных Т-клеток, которые в конечном итоге уничтожают здоровые бета-клетки. Действительно, эксперименты ex vivo показали, что связывание моноклональных антител, реагирующих на углеводы группы А, с островковыми клетками поджелудочной железы подавляло активацию Т-клеток.

Однако оставалась загадка.

Введение одного только антитела, либо моноклонального антитела, либо объединенного IgM от иммунизированных мышей, не смогло защитить наивных мышей от развития диабета 1-го типа. Таким образом, хотя В-клетки, вырабатывающие IgM, играют центральную роль в подавлении диабета 1-го типа, а антитело IgM защищает от активации Т-клеток в экспериментах с изолированными клетками в пробирке, сам по себе IgM не смог защитить наивных мышей от развития диабета 1-го типа.

Ответ на эту загадку заключается в том, что углеводно-реактивные B-1 B-клетки группы А проявляют поразительную склонность к инфильтрации поджелудочной железы, когда у мышей начинает развиваться диабет 1-го типа. В возрасте 10-12 недель неонатальная иммунизация увеличила количество активированных углеводно-положительных В-клеток группы А, уникально локализованных в поджелудочной железе, в 20 раз. Там, как предполагают исследователи, В-клетки могут вырабатывать IgM или другие возможные растворимые медиаторы, которые защищают бета-клетки.

В то время как один IgM не обеспечивал защиту, исследователи также обнаружили, что адоптивный перенос B-клеток от мышей, которые были неонатально иммунизированы углеводами группы А, способен значительно снизить заболеваемость диабетом 1-го типа у мышей-реципиентов в возрасте 30 недель.

В совокупности наши наблюдения указывают на значительное участие криптических гликановых эпитопов в иммунологическом распознавании стареющих бета-клеток, а также на то, что клональный состав репертуара GlcNAc-специфических В-клеток в раннем возрасте может существенно влиять на иммунную реактивность к аутоантигенам диабета 1 типа, — говорит Кирни.

Мы предполагаем, что естественные дефекты репертуара антител предшествуют появлению аутоантител, специфичных для бета-клеток, которые ассоциируются с диабетом 1 типа и в настоящее время используются для определения риска его прогрессирования.

05.12.2023