Белки-мутанты делают Т-клетки идеальными терминаторами рака и инфекций

Используя выращенные в лаборатории клетки человека и генетически модифицированных мышей, ученые из Медицинского института Джона Хопкинса утверждают, что модификация специфического белка в иммунных белых кровяных клетках, известных как CD8+ T-клетки, может сделать эти клетки более прочными.

Все это потенциально открывает возможности для более эффективного использования собственных Т-клеток иммунной системы человека для борьбы с раком.

Результаты исследования опубликованы 3 октября в журнале JCI-Insight.

Максимальное повышение эффективности терапии на основе Т-клеток остается важнейшей задачей, — говорит Дэвид Касс, доктор медицинских наук, профессор кардиологии Медицинской школы Университета Джона Хопкинса и старший автор исследования. «Мы обнаружили мощный способ усиления функции Т-клеток, что открывает перспективные пути для улучшения иммунотерапии рака и потенциального лечения широкого спектра инфекционных и других заболеваний».

Касс и его сотрудники подчеркивают, что их эксперименты на сегодняшний день носят доклинический характер и потребуют значительных дальнейших лабораторных исследований, прежде чем их можно будет применить для лечения людей.

В данном исследовании Касс и его команда сосредоточили свое внимание на CD8+ Т-клетках — циркулирующих «солдатах» иммунной системы, ответственных за выявление и борьбу с инфекциями и раковыми клетками.

Белок под названием TSC2 (tuberous sclerosis protein 2) может активировать или блокировать молекулярный путь, регулирующий работу Т-клеток.

В целом эксперименты показали, что внесение мутации в ген TSC2 действует как молекулярный «регулятор громкости», позволяющий увеличивать или уменьшать регуляторный путь Т-клеток при активном реагировании на иммунные вызовы, такие как вирус или раковый антиген. Как и в случае с регулятором громкости, изменений не происходит до тех пор, пока не начнется музыка — тогда она становится громче. Исследователи обнаружили, что мутировавшие Т-клетки ведут себя не иначе, чем нормальные, когда они просто отдыхают и не стимулируются к атаке на мишень. Они становились более активными только при стимуляции. Такой тип контроля является относительно новым для Т-клеток.

Это открытие, по словам Касса, дает возможность усилить терапию, известную как CAR-T, при которой Т-клетки генетически модифицируются для лучшего распознавания конкретного рака. Если бы эти Т-клетки также имели мутацию в гене TSC2, то они могли бы активнее бороться с опухолью, размножаясь, но при этом могли бы сохраняться дольше, повышая эффективность Т-клеток в уничтожении рака.

Ученые также обнаружили, что Т-клетки, содержащие мутацию TSC2, могут не только размножаться в большом количестве во время начального иммунного ответа, но и сохраняться в течение длительного времени, что значительно отличается от других Т-клеток, используемых для терапии.

Т-клетки с мутацией TSC2 также лучше размножались и активировались для борьбы с инфекциями и опухолями, несмотря на то, что находились в более кислой среде или с меньшим содержанием кислорода, чем их не мутировавшие аналоги.

Испытав модифицированные Т-клетки, мы обнаружили, что они лучше останавливают рост опухоли, активнее размножаются внутри опухоли и не так легко устают, — говорит Касс.

По мере того как мы продолжаем разбираться в сложностях работы иммунной системы, подобные инновационные подходы могут произвести революцию в области иммунотерапии.

В последние годы на рынке появились десятки иммунотерапевтических препаратов с новыми лекарственными средствами и антителами для лечения рака и других заболеваний, однако показатели ответа у пациентов сильно различаются, и в целом их оптимальная эффективность в целом по группе составляет лишь 15%-20%. Есть куда стремиться, и для этого предпринимаются многочисленные усилия. Новые результаты могут в конечном итоге способствовать этим усилиям.

Исследователи планируют продолжить изучение солидных опухолей, таких как рак легких, печени и толстой кишки, при которых, по сравнению с опухолями крови, такими как лейкемия, достичь полного успеха при использовании терапии на основе Т-клеток оказалось сложнее.

03.10.2023